索拉非尼（索拉菲尼）是一种口服多激酶抑制剂，最初是作为 Raf 激酶抑制剂开发的。我们假设索拉非尼也会对免疫细胞中的细胞因子信号通路产生抑制作用。来自正常供体的外周血单核细胞 (PBMC) 用不同浓度的索拉非尼处理，并用 IFN-α 或 IL-2 刺激。STAT1 和 STAT5 的磷酸化通过流式细胞术测量并通过免疫印迹分析确认。通过 qPCR 测量 IFN-α- 和 IL-2 刺激的基因表达的变化，并通过 ELISA 评估细胞因子产生的变化。在每天两次接受 400 mg 索拉非尼之前和之后，从癌症患者身上获得冷冻保存的 PBMC。
患者 PBMC 被解冻，用 IL-2 或 IFN-α 刺激，并评估 STAT1 和 STAT5 的磷酸化。在用 IFN-α 或 IL-2 处理后，用 10 μM 索拉非尼预处理 PBMC 会降低 STAT1 和 STAT5 磷酸化。在索拉非尼 (5-20 μM)、IL-2 (2-24 nM) 和 IFN-α (101- 106U/mL)。这种效应在免疫细胞亚群中观察到，包括 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞。
用索拉非尼预处理还抑制了 IFN-α 和 IL-2 调节基因的 PBMC 表达，并抑制了 IFN-γ、RANTES、MIP1-α 和 MIG 响应 IFN-α 刺激的 NK 细胞产生。接受索拉非尼治疗的患者的 PBMC 显示对 IL-2 和 IFN-α 治疗的反应性降低。索拉非尼是一种 Raf 激酶抑制剂，可能对免疫效应细胞中细胞因子诱导的信号转导产生脱靶效应。
索拉非尼（索拉菲尼）是唯一获得 FDA 批准用于晚期肝细胞癌 (HCC) 的药物。III 期索拉非尼肝细胞癌评估随机方案 (SHARP) 试验表明，索拉非尼可显着延长不可切除 HCC 患者的进展时间和总生存期。索拉非尼也已被 FDA 批准用于 RCC，因为它能够增加转移性疾病患者的无进展生存期。索拉非尼在这种情况下的活性归因于它能够消除分泌的促血管生成因子的影响。
我们假设索拉非尼对免疫效应细胞中的细胞因子信号通路（例如 IL-2 和 IFN-α）具有脱靶抑制作用。索拉非尼对这些途径的负面影响可能会抑制这些和其他免疫激素的作用，无论是出于治疗目的外源性给药，还是由免疫效应细胞响应肿瘤抗原或感染因子而内源性产生。还假设索拉非尼可能对免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞或骨髓源性抑制细胞）的作用具有抑制作用。
我们假设索拉非尼（索拉菲尼）通过免疫效应细胞中的 JAK-STAT 通路对 IL-2 和 IFN-α 信号转导产生脱靶效应。我们的研究确定了以下内容：首先，无论细胞因子浓度如何，在体外应用于 PBMC 的索拉非尼治疗浓度足以抑制 STAT1 和 STAT5 分别响应 IFN-α 和 IL-2 刺激的磷酸化。其次，先前用索拉非尼治疗会降低通常由 IFN-α 和 IL-2 刺激的基因表达以及免疫细胞细胞因子的产生。第三，索拉非尼对几乎所有免疫细胞区室都有影响，包括具有免疫抑制作用的免疫细胞，如调节性 T 细胞和 MDSC。最后，索拉非尼体内疗法在用 IFN-α 和 IL-2 刺激后，导致 STAT1 和 STAT5 的磷酸化降低。
尽管在我们的研究中测试独特患者样本的重复次数不多，但本研究表明索拉非尼（索拉菲尼）抑制响应外源性细胞因子的信号转导，这也可能扩展到内源性细胞因子信号传导。索拉非尼还对关键免疫细胞具有抑制作用，包括免疫抑制免疫亚群。因此，如果索拉非尼与免疫刺激性细胞因子联合使用，则必须仔细考虑索拉非尼的给药时机。此外，索拉非尼可用作改变抑制性免疫细胞亚群（例如调节性 T 细胞和 MDSC）活性的手段。微信扫描下方二维码了解更多：
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