外泌体索拉非尼(Sorafenib)耐药性的影响

　　外泌体是细胞间信息的载体，调节肿瘤微环境。它们通过运输 RNA 分子和蛋白质在耐药性中发挥重要作用。然而，它们对肝细胞癌 (HCC) 索拉非尼（Sorafenib）耐药性的影响尚不完全清楚。

　　方法：

　　从两种侵袭性肝癌细胞系（MHCC-97 L 和 MHCC-97H）中分离出外泌体，并确定了它们在调节肝癌细胞索拉非尼耐药性中的作用以及潜在的分子机制。通过 TEM（透射电子显微镜）、DLS（动态光散射）和蛋白质印迹分析外泌体。分别通过 MTT 分析、FACS 分析和蛋白质印迹分析细胞活力、细胞死亡和外泌体对癌细胞中 HGF/c-Met/Akt 信号通路的影响。此外，在无胸腺裸鼠中使用皮下移植肿瘤模型研究了外泌体对体内索拉非尼耐药性的影响。

　　结果：

　　源自 HCC 细胞的外泌体具有预期的大小并表达外泌体标志物 CD9 和 CD63。他们在体外通过激活 HGF/c-Met/Akt 信号通路并抑制索拉非尼诱导的细胞凋亡来诱导索拉非尼耐药。它们还通过抑制索拉非尼诱导的细胞凋亡在体内诱导索拉非尼耐药。此外，源自高侵袭性肿瘤细胞的外泌体比源自低侵袭性细胞的外泌体具有更大的功效。

　　结论：

　　这些数据揭示了 HCC 细胞来源的外泌体在肝癌细胞耐药中的重要作用，并证明了外泌体与其靶向肿瘤细胞之间的内在相互作用。这项研究提出了一种提高索拉非尼（Sorafenib）治疗 HCC 有效性的新策略。

　　肝细胞癌 (HCC) 是全球第五大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因，每年导致 700,000 人死亡。目前，手术切除是早期肝癌的主要治疗方式；然而，当治疗几乎没有效果时，大多数患者被诊断为晚期。目前，HCC 患者的 5 年生存率低于 20%。

　　III 期临床试验表明，索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可降低肿瘤细胞增殖和血管生成，可改善晚期 HCC 患者的总生存期。因此，2007年被美国食品药品监督管理局批准为不可切除肝癌的分子靶向药物。虽然索拉非尼是目前唯一获批用于治疗肝癌的药物，但其治疗效果受多种信号通路的影响，如 ERK 信号通路的重新激活和 MAPK 的抑制。先前的研究表明，胃肠道间质瘤细胞来源的外泌体含有致癌 KIT，它们被周围平滑肌细胞的转移和摄取导致 AKT 和 MAPK 信号增强，增强了肿瘤细胞的侵袭。

　　外来体发挥作为物质输送载体和通过提供多种生物分子，包括mRNA的，miRNA的细胞微环境的调节生物信息交换的重要作用，和蛋白质。肿瘤细胞衍生的外来体参与上皮-间充质转换，肿瘤血管发生，肿瘤转移，和抗辐射调控。多西紫杉醇和顺铂促进肿瘤细胞分泌外泌体；外泌体通过将 mRNA 和 miRNA 等分子释放到邻近细胞中来改变药物敏感性。萨菲等人发现顺铂耐药的卵巢癌细胞通过外泌体释放抗癌药物，并表达比顺铂敏感细胞更高水平的转运蛋白MRP2、ATP7A和ATP7B，表明外泌体在耐药性中起关键作用。然而，肝癌细胞来源的外泌体是否参与了肝癌细胞的索拉非尼耐药及其潜在的潜在机制目前尚不清楚。

　　在这项研究中，我们研究了 HCC 细胞来源的外泌体是否介导了 HCC 细胞中的索拉非尼耐药性，并确定了这一过程的潜在分子机制。我们发现，HCC 细胞来源的外泌体通过激活 HGF/c-Met/Akt 信号通路抑制索拉非尼诱导的细胞凋亡，从而在体外增强了肝癌中的索拉非尼耐药性。这些发现揭示了 HCC 细胞来源的外泌体在肝癌细胞耐药中的重要作用，并证明了外泌体与其靶向肿瘤细胞之间的内在相互作用。该研究结果可能为提高索拉非尼治疗肝癌的有效性提供新的策略。

　　综上所述，本研究证实，HCC细胞来源的外泌体在体外可以增强肝癌细胞对索拉非尼（Sorafenib）的耐药性，并且来源于高侵袭性肿瘤的外泌体比来源于低侵袭性肿瘤的外泌体具有更大的作用。此外，HCC 细胞来源的外泌体通过增加与索拉非尼耐药相关的蛋白质水平、保护肿瘤细胞免受索拉非尼诱导的细胞凋亡和体外激活 HGF/c-Met/Akt 通路来发挥其功能。我们的结果表明，肝癌细胞来源的外泌体是肝癌细胞索拉非尼耐药的重要介质。靶向 HCC 细胞来源的外泌体或 HGF/c-Met/Akt 通路可能有助于提高肝癌的治疗效果。微信扫描下方二维码了解更多：