目的：KIT是胃肠道间质瘤(GIST)的主要致癌驱动因素。伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼是获批的疗法；然而，有效性通常受到KIT中多克隆继发性耐药突变的限制，那些位于激活(A)环（外显子17/18）中的突变尤其成问题。在这里，我们探索了ponatinib在临床前模型中的KIT抑制活性，并描述了其在GIST患者中的活性的初步表征。
实验设计：使用加速诱变试验和一组工程化和GIST衍生细胞系，评估了帕纳替尼、伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼对突变KIT的细胞和体内活性。还确定了ponatinib-KIT共结构。在3名GIST患者先前接受过所有三种FDA批准的药物治疗后，检查了ponatinib的临床活性。
结果：在工程化和GIST衍生的细胞系中，ponatinib有效抑制KIT外显子11初级突变体和一系列次级突变体，包括A环内的突变体。Ponatinib还在包含这些二次突变的工程和GIST衍生的肿瘤模型中诱导消退。在诱变筛选中，40nmol/Lponatinib足以抑制除V654A外的所有次级突变体的生长，V654A在80nmol/L时被抑制。这种抑制特性可以在结构分析的基础上合理化。Ponatinib（每天30毫克）在三名GIST患者中的两名患者中表现出令人鼓舞的临床活性。
结论：Ponatinib对大多数主要临床相关KIT突变体具有有效的活性，并已证明对难治性GIST患者具有活性的初步证据。这些数据强烈支持在GIST患者中进一步评估普纳替尼。详情请扫码咨询：
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