阿昔替尼(Axitinib)加派姆单抗的治疗组合是可耐受的

　　先前将 PD-1 检查点抑制剂与 VEGF 途径的酪氨酸激酶抑制剂相结合的研究的特点是毒性过大，阻碍了进一步的发展。我们假设阿昔替尼（Axitinib）是一种比之前测试的其他抑制剂更具选择性的 VEGF 抑制剂，可以安全地与派姆单抗（抗 PD-1）联合使用，并在未经治疗的晚期肾细胞癌患者中产生抗肿瘤活性。

　　方法

　　在这项在美国 10 个中心进行的开放标签 1b 期研究中，我们招募了 18 岁或以上患有晚期肾细胞癌（主要是透明细胞亚型）并切除了原发肿瘤的患者。至少有一个可测量的病变，东部肿瘤合作小组的体能状态 0-1，控制的高血压，并且既往未对肾细胞癌进行全身治疗。符合条件的患者在剂量探索阶段接受了阿昔替尼加帕博利珠单抗治疗，以估计最大耐受剂量，另外的患者被纳入剂量扩展阶段，以进一步确定安全性并确定初步疗效。阿昔替尼 5 mg 每天口服两次，帕博利珠单抗 2 mg/kg 每 3 周静脉给药一次。我们评估了所有接受至少一剂阿西替尼或派姆单抗的患者的安全性；在所有接受研究治疗并具有足够基线肿瘤评估的患者中评估了抗肿瘤活性。主要终点是前两个周期（6 周）期间研究者评估的剂量限制性毒性，以估计最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量。

　　发现

　　2014 年 9 月 23 日至 2015 年 3 月 25 日期间，我们招募了 11 名先前未经治疗的晚期肾细胞癌患者进入剂量研究阶段，并在 2015 年 6 月 3 日至 2015 年 10 月 13 日期间，我们招募了 41 名患者进行剂量研究。扩张阶段。对所有 52 名患者进行了分析。没有观察到意外的毒性。在 6 周观察期（剂量确定阶段）接受治疗的 11 名患者中报告了三种剂量限制性毒性：一名患者出现短暂性脑缺血发作，两名患者只能完成少于计划阿昔替尼剂量的 75%因为治疗相关的毒性。在数据截止日期（2017 年 3 月 31 日），25 名（48%）患者仍在接受研究治疗。34 名（65%）患者发生了 3 级或更严重的治疗相关不良事件；常见的包括高血压（n=12 [23%]），腹泻（n=5 [10%]）、疲劳（n=5 [10%]）和丙氨酸转氨酶浓度升高（n=4 [8%]）。常见的潜在免疫相关不良事件（可能与派姆单抗有关）包括腹泻（n=15 [29%]）、丙氨酸转氨酶浓度升高（n=9 [17%]）或天冬氨酸转氨酶浓度（n=7 [13 %]）、甲状腺功能减退症（n=7 [13%]）和疲劳（n=6 [12%]）。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名（73%；95% CI 59.0–84.4）患者达到客观缓解（完全或部分缓解）。丙氨酸转氨酶浓度升高（n=9 [17%]）或天冬氨酸转氨酶浓度（n=7 [13%]）、甲状腺功能减退（n=7 [13%]）和疲劳（n=6 [12%]）。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名（73%；95% CI 59.0–84.4）患者达到客观缓解（完全或部分缓解）。丙氨酸转氨酶浓度升高（n=9 [17%]）或天冬氨酸转氨酶浓度（n=7 [13%]）、甲状腺功能减退（n=7 [13%]）和疲劳（n=6 [12%]）。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名（73%；95% CI 59.0–84.4）患者达到客观缓解（完全或部分缓解）。

　　阿昔替尼（Axitinib）加派姆单抗的治疗组合是可耐受的，并且在未经治疗的晚期肾细胞癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。该组合是否比一系列 VEGF 通路抑制和抗 PD-1 治疗效果更好有待完成比较阿昔替尼加派姆单抗与舒尼替尼单药治疗的 3 期试验。微信扫描下方二维码了解更多：