吡非尼酮pirfenidone对大鼠双侧肾缺血诱导的AKI具有保护作用

　　在实验模型和人类中进行的几项研究已经清楚地表明，吡非尼酮具有抗纤维化剂，抗氧化剂和抗炎性质。然而，鲜为人知的是，它的抗氧化和抗炎作用是否在急性肾损伤发作后有益。　　

　　我们的结果表明，吡非尼酮对大鼠双侧肾缺血诱导的AKI具有保护作用。正如预期的那样，I/R组的肾血流量、肌酐清除率和尿量显着降低。所有这些改变都伴随着尿NO代谢物的显着减少。在我们之前的报告中，尽管在我们的动物设施中更新了种畜，但20分钟双侧肾缺血引起的肾损伤程度与本研究相似。相比之下，吡非尼酮治疗的大鼠即使具有相似程度的缺血性损伤，也显示出正常的肾功能。证实了这些发现，肾小管损伤的广泛组织学迹象，也由Hsp72尿水平降低证明。　　

　　I/R诱导的急性肾损伤是一个多步骤过程，从低灌注阶段开始，导致缺氧和炎症，以及活性氧增加。肾血流量减少，负责启动该过程，后来也有助于肾损伤的扩展。肾脏中的血管舒缩张力主要由来自eNOS的NO控制。已经证明，eNOS衍生的NO在肾小球传入小动脉中的作用对I/R损伤具有保护作用，而诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生的NO可能导致肾小管缺血性损伤。eNOS功能降低是与AKI相关的内皮功能障碍的特征，而大鼠缺血预处理或抑制Rho激酶诱导的eNOS活性增加可以保护肾脏免受I/R损伤。因此，eNOS产生的NO似乎对缺血性AKI具有保护作用。在这项研究中，我们发现I/R损伤与缺血24小时后尿NO2/NO3排泄减少有关。有趣的是，I/R+PFN组肾血流的恢复与尿NO2/NO3的恢复有关排泄值与假手术组中观察到的值相当。这一发现支持了吡非尼酮的直接抗氧化作用的假设，这可能是由缺血性损伤后NO生成的改善所介导的。吡非尼酮的这种作用可能是I/R+PFN组肾功能保护的原因。　　

　　通过分析eNOSmRNA水平证实了肾NO的产生。事实上，与对照组相比，I/R组的eNOSmRNA水平较低，但在I/R+PFN组中未检测到这种下调，表明在给予吡非尼酮的AKI发作后，eNOS活性有更好的反应。　　

　　众所周知，GPX和CAT是具有过氧化物酶活性的酶，负责保护免受氧化损伤；两者都将水中的活性氧和氧气转化为氧气，从而减轻其毒性作用。阻断血管紧张素II受体后CAT的激活与高血压和缺血后肾脏的有益作用有关，并且在能够减轻肾I/R损伤的药理学模型中报道了更高的GPX血清水平[。根据这一证据，我们观察到与对照组相比，I/R组中过氧化氢酶mRNA水平显着降低，而在I/R+PFN组中，过氧化氢酶mRNA水平与对照组相似。当我们分析GPXmRNA水平时，各组之间的差异没有显着差异，但观察到I/R+PFN组中表达增加的趋势。与I/R组相比，吡非尼酮治疗组大鼠抗氧化反应的改善可能是由于吡非尼酮的抗氧化活性，有助于解释其对缺血性AKI的保护作用。　　

　　许多研究报告了吡非尼酮的抗蛋白尿作用。尽管它们都基于肾脏疾病的慢性模型，其中蛋白尿既是组织损伤的指标，也是疾病进展的危险因素。此外，一些作者认识到吡非尼酮在减少蛋白尿方面的作用很小。在这项肾损伤的急性研究中，我们发现与I/R组相比，吡非尼酮能够降低尿微量白蛋白/肌酐比值，表明吡非尼酮在减少缺血性损伤方面的潜在作用。这也被较小的肾小管损伤和尿Hsp-72排泄，以及肌酐清除率和BUN的改善所证实。　　

　　一般而言，药物产品不能用于治疗AKI的预防性处方，且疾病本身不是很可预测；出于这个原因，吡非尼酮的有益作用可能难以在临床环境中检测到。然而，这项研究的初步结果鼓励未来的实验，这些实验可能会更多地阐明吡非尼酮pirfenidone在AKI背景下的肾脏保护机制。详情请扫码咨询：