关于提高维奈托克/维纳妥拉活性和克服维奈托克耐药性的情况

　　Niu等人研究了柔红霉素或阿糖胞苷与维奈托克（维纳妥拉）组合在 AML（白血病）细胞系和患者来源样品中的活性。在 AML 细胞系和患者来源的 AML 样本中进行的体外研究中，该组合降低了 MCL-1 蛋白水平（通过使用单药维奈托克而增加），导致 AML 细胞的协同凋亡。随后也报道了强度较低的化疗方法的协同活性，例如低甲基化剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。Tsao等人和 Bogenberger 等人证明了 维奈托克的使用使 AML 细胞系和患者来源的 AML 样本对随后使用氮杂胞苷敏感。

　　有趣的是，虽然在体外 AML 细胞系中观察到了更有效的协同作用，但在原发性 AML 和骨髓增生异常综合征/慢性粒单核细胞白血病样本中也报道了类似的效力当将后者与 维奈托克进行比较时，在体外药物剂量组合反应试验中进行了测试。这种差异可能是因为 AML 衍生的细胞系面板比离体分析的主要样品对 BCL-XL 和/或 BCL-W 的依赖性更大，正如 BH3 分析所证实的那样。Schwartz 等人报道了维奈托克和 panobinostat 的组合协同诱导细胞凋亡，继发于 BIM 上调，无论是在 AML 细胞系还是原发患者样本中；在这项研究中，在 AML 细胞系中BIM的 shRNA 敲低消除了添加帕比司他的益处，突出了 BIM 作为克服 MCL-1 介导的 AML 中对维奈托克耐药性的潜在机制的作用。

　　已经在 AML 模型中与维奈托克联合研究了多种能够直接或间接影响 MCL-1 功能的靶向药物。Bogenberger 等人表明，alvocidib（也称为 flavopiridol）是一种有效的 CDK9 抑制剂，可下调 MCL-1 表达并增加 BIM 表达，当与 维奈托克联用时，在耐 维奈托克的 AML 细胞系（如 OCI-AML3）中诱导协同凋亡，患者来源的样本，以及 OCI-AML3 的小鼠异种移植模型。Knorr 等人证明 MLN4924（也称为 pevonedistat），一种 Nedd8 激活酶的抑制剂，使 E3 cullin 环连接酶失活，导致 cullin 环连接酶底物 c-Myc 的积累，后者反式激活编码 NOXA 的 PMAIP1 基因，诱导上调NOXA 和随后的 MCL-1 抑制。

　　这导致在细胞系和原代患者样本中与维奈托克结合时产生协同凋亡。Rahmani 等人表明，PI3K/mTOR 抑制剂 GDC-0980 诱导 MCL-1 下调和 BAX 激活，导致耐药 AML 细胞系、患者来源的成髓细胞以及细胞系来源和患者-衍生的 维奈托克抗性 AML 的异种移植小鼠模型。当在 p53 完整的 AML 细胞系和耐药性 AML 的异种移植小鼠模型中与维奈托克组合时，这转化为协同诱导细胞凋亡。在一项 1 期研究中对维奈托克和 idasanutlin 组合的疗效和安全性进行了调查，研究对象包括 39 名接受过大量预处理的复发难治性 AML 患者。

　　初步疗效数据显示总缓解率 (ORR) 为 46%，IDH1/2、RUNX1、JAK2、MPL和CALR 的突变与更大的临床益处相关，而FLT3和/或TP53 的突变与原发性和/或或二次耐火度。通过靶向相同的途径，Padua 等人表明，直接 MEK 抑制剂 GDC-0973（也称为 cobimetinib）能够破坏 AML 祖细胞中的 RAS/BCL-2 复合物，克服患者来源的维奈托克耐药性。Han 等人随后证明，这种组合特异性靶向表达高水平 BCL-2 的白血病祖细胞，并导致 cobimetinib 发挥的细胞因子诱导的 pERK 和 pS6 信号通路受到抑制。该组合下调 MCL-1 并破坏 BCL-2:BIM 和 MCL-1:BIM 复合物，在富含 MYC、mTORC1 和 p53 等通路的细胞系中观察到最显着的影响。这在 AML 细胞系（包括对单一药物具有抗性的细胞系）和患者来源的样本（包括具有多种遗传畸变的细胞系）中产生了显着的生长抑制活性，并在使用 OCI-AML3 和 MOLM13 的异种移植模型中转化为显着的白血病负担减少细胞。

　　最后，已经在 AML 的临床前模型中研究了多种直接 MCL-1 抑制剂与 维奈托克联合使用，包括 A-1210477、VU661013 和 AMG 176。Luedtke 等人研究了 A-1210477 单独或与维奈托克联合使用的活性，并观察到在 AML 细胞系和患者来源的样本中协同诱导细胞凋亡，继发于 MCL-1 介导的 BIM 隔离减少。VU661013 破坏了 BIM 和 MCL-1 之间的关联，导致耐维奈托克的 AML 细胞和患者来源的异种移植物发生凋亡，并在与维奈托克联合使用的 AML 小鼠模型中显示出显着的活性。Caenepeel 等人报告了类似的结果，他们表明 AMG176 与 维奈托克在AML肿瘤模型和原发患者样本中具有协同作用。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。