同种异体造血干细胞移植治疗恶性血液病的疗效受限于难以抑制移植物抗宿主病 (GVHD) 而不会影响移植物抗肿瘤 (GVT) 效应。我们之前表明 RAS/MEK/ERK 信号依赖于人类 T 细胞的记忆分化，这赋予了对幼稚 T 细胞选择性抑制的敏感性。实际上，抗肿瘤 MEK 抑制剂选择性地抑制同种异体反应性 T 细胞，从而在体外保留病毒特异性 T 细胞。在这里，我们表明曲美替尼（Trametinib）是一种临床批准用于黑色素瘤的 MEK 抑制剂，可以安全地抑制 GVHD，而不会影响体内 GVT 效应。
曲美替尼（Trametinib）延长了 GVHD 小鼠的存活期，并减轻了肠道和皮肤中的 GVHD 症状和病理。它抑制了供体 T 细胞的 ERK1/2 磷酸化和扩增，保留 Tregs 和 B 细胞。虽然高剂量曲美替尼抑制骨髓细胞植入，但低剂量曲美替尼抑制 GVHD 且没有严重不良事件。值得注意的是，曲美替尼促进了移植同种异体 T 细胞和 P815 肿瘤细胞的小鼠的存活，在肝脏和脾脏中没有观察到残留的 P815 细胞，而他克莫司导致 P815 扩增。这些结果证实，曲美替尼选择性抑制 GVHD 诱导性 T 细胞，同时在体内保留抗肿瘤 T 细胞，这使其成为旨在预防或治疗 GVHD 的转化研究的有希望的候选者。
曲美替尼（Trametinib）促进了移植同种异体 T 细胞和 P815 肿瘤细胞的小鼠的存活，在肝脏和脾脏中没有观察到残留的 P815 细胞，而他克莫司导致 P815 扩增。这些结果证实，曲美替尼选择性抑制 GVHD 诱导性 T 细胞，同时在体内保留抗肿瘤 T 细胞，这使其成为旨在预防或治疗 GVHD 的转化研究的有希望的候选者。曲美替尼促进了移植同种异体 T 细胞和 P815 肿瘤细胞的小鼠的存活，在肝脏和脾脏中没有观察到残留的 P815 细胞，而他克莫司导致 P815 扩增。这些结果证实，曲美替尼选择性抑制 GVHD 诱导性 T 细胞，同时在体内保留抗肿瘤 T 细胞，这使其成为旨在预防或治疗 GVHD 的转化研究的有希望的候选者。
在本报告中，我们展示了一种新的 MEK 抑制剂曲美替尼 (GSK1120212) 在几种小鼠 BM 移植 (BMT) 模型中选择性抑制 GVHD 而不消除 GVT 效应。我们还表明，长期服用低剂量曲美替尼是安全的，并且不会影响 BM 植入。曲美替尼延长了复发性恶性黑色素瘤患者的生存期，并获得FDA批准在2013年至今的临床使用，已报道，除了轻度腹泻和皮疹不良影响。目前的数据支持曲美替尼对 MEK 的抑制可能是一种有前景的转化研究策略，旨在预防或治疗 GVHD，同时避免 GVT 对人类的影响。
免疫抑制对于造血干细胞移植后安全地实现供体细胞移植至关重要；然而，GVHD 和 GVT 效应的分离是困难的。基于我们之前对 U0126 和司美替尼的影响的发现，主要是对人类细胞的影响，我们研究了 MEK 抑制剂曲美替尼是否选择性地抑制 GVHD，同时在小鼠 BMT 模型中保留 GVT 效应。曲美替尼（Trametinib）通过 MEK1/2 的 RAF 依赖性激活选择性抑制 ERK1/2 磷酸化。它被选中是因为它的 IC50以及每天一次给药足以抑制体内 ERK1/2 磷酸化的事实。
总之，我们的结果表明，用曲美替尼（Trametinib）抑制 MEK 是一种有吸引力的治疗选择，可以预防或减少 GVHD，但仍能抑制潜在血液系统恶性肿瘤的复发。虽然尚不清楚源自小鼠 BMT 模型的体内结果是否可以直接转化为人类造血干细胞移植，但我们的结果与人类淋巴细胞的体外结果一致。由于曲美替尼已被批准用于治疗耐药性黑色素瘤的临床应用，并且曲美替尼的安全性已得到证实，我们相信我们的研究结果证明在临床试验中使用曲美替尼预防和/或治疗 GVHD 是合理的。微信扫描下方二维码了解更多：
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