米托坦/密妥坦浓度影响晚期肾上腺皮质癌患者的预后

　　米托坦（密妥坦）是晚期肾上腺皮质癌 (ACC) 的主要治疗选择。然而，关于血浆米托坦水平对患者预后的影响的证据有限。为了解决这个问题，我们回顾性分析了接受米托坦治疗≥3 个月的晚期 ACC 患者，其中 Lysosafe Online®报告了≥3 次血浆米托坦测量值数据库，从 2005 年到 2017 年在意大利的 12 个三级中心进行了追踪。 我们确定了 80 名患者，最初接受单独使用米托坦 (56.2%) 或联合化疗 (43.8%) 治疗。对新发 IV 期 ACC 和年轻患者给予联合治疗的优先权。一线治疗后，25% 的有效病例获得临床获益（14.5% 的客观缓解，10.5% 的疾病稳定）和 75% 的进展，治疗组之间没有差异。有进展的患者在血浆米托坦的目标范围 (TTR) 内的时间较短，结果不利。76.2% 的病例发生死亡，多变量分析表明，首次治疗后的临床获益和更长的 TTR 是总体生存 (OS) 的有利预测因素。

　　过去几年见证了医学肿瘤学的空前发展，靶向药物和免疫疗法的临床引入改变了几种癌症的预后。这一进步不包括肾上腺皮质癌 (ACC) 的药物治疗，它仍然基于 60 年代开发的一种药物米托坦。

　　米托坦（密妥坦）已被美国和欧洲监管机构批准用于治疗晚期 ACC，但也越来越多地用于辅助治疗。欧洲内分泌学会和欧洲肾上腺肿瘤研究网络 (ESE-ENSAT) 的 ACC 管理指南建议对具有良好预后参数的晚期 ACC 患者进行米托坦单药治疗，而对于感觉更糟的患者则需要米托坦联合化疗预后（即侵袭性肿瘤）。该适应症的证据基础有限，因为只有一项关于米托坦与晚期 ACC 化疗相关性的随机对照研究。

　　因此，我们认为有必要对意大利 ACC 转诊中心使用米托坦治疗不适合手术切除的晚期 ACC 进行调查。该研究的目的是评估米托坦水平是否影响对治疗的反应和患者结果。研究表明米托坦浓度的治疗价值为 14-20 毫克/升；然而，该范围的验证是使用米托坦峰值水平 完成的，这不能充分代表米托坦的慢性暴露，这是在单个时间点的测量值，或米托坦的百分比范围内的测量值 ，这在很大程度上取决于可用测量的数量。为了更好地评估米托坦随时间的暴露情况，我们评估了目标范围内的时间 (TTR)，定义为米托坦浓度≥14 mg/L 的月数。TTR 已被引入用于评估华法林治疗的最佳暴露量，并且由于米托坦和华法林之间存在类比，需要将药物水平控制在规定的浓度范围内，因此我们评估了 TTR 是否可能影响患者生存.

　　本研究报告了晚期 ACC 管理的当前实践，无论是诊断时的 IV 期还是初始手术后的复发性 ACC，重点是一线治疗。人们普遍认为，两种主要选择是米托坦单药治疗或米托坦联合化疗，方案包括铂化合物。选择取决于患者状况、肿瘤特征和中心偏好。标准化疗方案是 EDP-M，由在意大利进行的多中心前瞻性 II 期研究引入并在全球前瞻性随机 III 期临床试验中得到验证。我们的系列研究表明，这一发现已在当前实践中得到实施，因为 EDP 是我们大多数患者的首选治疗方案。在某些情况下，由于毒性有限，使用母体方案 EP 或顺铂单药治疗。相反，链脲佐菌素和米托坦的组合在不到 10% 的病例中使用。

　　在我们的队列中，两种选择（单独使用米托坦或联合化疗）的选择几乎相同；然而，对于新发 IV 期 ACC 和年轻患者，首选米托坦联合化疗。这一选择可能反映了这样一种看法，即诊断时出现转移性表现意味着侵袭性 ACC，并且年轻患者适合承受化疗相关毒性。然而，米托坦仍然是治疗的支柱，因为在大多数情况下，治疗持续时间延长至患者死亡，而不同的治疗方法（细胞毒性药物、局部区域治疗）在病程中叠加。尽管 ACC 进展，但无限期继续使用米托坦的做法最近受到批评，尽管我们缺乏米托坦停用的明确规则。

　　结论：

　　在意大利的参考中心，治疗晚期 ACC 的两种选择（单独使用米托坦或联合化疗）几乎相同，但米托坦（密妥坦）仍然是治疗的支柱，因为在大多数情况下，治疗持续时间延长至患者死亡。观察到血浆米托坦浓度的 TTR 具有预后意义是新颖的，并支持米托坦监测的重要性和米托坦治疗窗概念的价值。微信扫描下方二维码了解更多：