米托坦(Mitotane)作为肾上腺皮质癌化疗药物的使用

　　肾上腺皮质癌 (ACC) 是一种罕见的恶性肿瘤，患者的 5 年总生存率较差。ACC 患者可能会出现激素过多的症状，包括库欣综合征、男性化、女性化，或较少见的高血压伴低钾血症。在许多 ACC 患者中，就诊时的晚期疾病排除了手术或随后出现无法通过手术治疗的局部复发或远处转移。在这些情况下，经常尝试化疗，但其有限的疗效往往会留下持续性荷尔蒙过剩的问题。治疗 ACC 和严重皮质醇增多症患者的医生应该认识到，不受控制的激素产生是一种恶性疾病，其后果严重，需要积极管理。由于化疗仅对一小部分患者有益，类固醇生成抑制剂，包括米托坦（Mitotane）、酮康唑、美替拉酮和依托咪酯，应单独或联合使用，即使在进行化疗时也是如此。需要勤奋管理并经常调整，特别是对于化疗难治性肿瘤持续生长的患者。在缺乏随机对照试验的情况下，米托坦的辅助使用仍然存在争议，尽管最近一项病例对照研究的作者主张使用米托坦。尽管难以施用有效剂量，但大多数临床医生同意，如果肿瘤不能通过手术切除，则应使用米托坦，如果复发的可能性很高，则应将其用作辅助治疗。长期单药治疗的选择仅限于耐受米托坦并且出现临床反应或复发风险高的患者。提供建议以帮助管理患有这种困难疾病的患者并改善他们的生活质量。

　　肾上腺皮质癌 (ACC) 是一种罕见的恶性肿瘤，每 170 万人口中发生一到两次。ACC 呈双峰分布，其中 5 岁以下的儿童和 4 岁和 50 岁的成年人发病率较高。ACC 在女性中稍微更常见。因为 ACC 在诊断时通常处于晚期，所以总体 5 年生存率保持在 20% 到 45% 之间。

　　米托坦的发展可追溯到 1960 年代，当时研究人员首次注意到接受米托坦治疗的狗的网状带和束状带遭到破坏，17-羟基皮质类固醇和糖皮质激素对促肾上腺皮质激素的反应显着降低。随后的研究表明，米托坦通过抑制胆固醇侧链裂解（即人细胞色素 P450 [CYP]、胆固醇去摩尔酶或 20、22 去摩尔酶）和 11β-羟化酶（即 P450 11β 或 CYP11b1）抑制肾上腺皮质类固醇合成。这种抑制作用通过诱导肝脏清除、减少激素产生和改善激素过量的症状来影响肾上腺外皮质醇的分布。

　　尽管尚未得到最终证实，但通过产生自由基进行的代谢转化和氧化损伤通常被认为是介导米托坦细胞毒性的机制，在肿瘤中会发生一些转化。代谢通过反应性酰氯发生，被认为结合肾上腺皮质生物亲核试剂并作为形成 o,p'-DDA（1,1-[o,p'-二氯二苯] 乙酸）的中间体。代谢反应依赖于氧和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，并被酮康唑抑制，但不受氨基鲁米特、美替拉酮或其他类固醇的抑制。这导致了米托坦由一种新的、非甾体生成的 CYP 代谢的建议，该 CYP 在肾上腺皮质的异生物质代谢中具有活性。体外氚释放试验（其中氚化米托坦是底物）显示肿瘤代谢米托坦的能力与对米托坦的反应之间可能存在相关性；然而，这并未得到广泛使用。

　　米托坦配制成 500 毫克的刻痕片剂，用于口服给药。口服后60%随粪便排出，通常无变化，40%集中于肝、脑、脂肪和肾上腺组织。在治疗开始时，脂肪组织积聚延迟达到治疗血清水平 12 至 14 周。相反，停用米托坦后，其从脂肪组织中缓慢释放，导致可测量的血清水平持续数月。虽然很少有患者从一开始就耐受高剂量，但大多数患者不可能快速增加。优选的给药方案是从 1 至 2 g/d 开始，每 1 至 2 周将每日剂量增加 1 至至多 2 g，直至达到最大耐受剂量（从不 > 6 至 10 g/d）。通常四到六克就足够了。米托坦水平应使用气相色谱-火焰电离检测检测进行监测，最初每隔 4 至 8 周，直到达到 10 至 14 毫克/升的水平，然后每隔 3 个月间隔。

　　当身体储存饱和时，需要较低的剂量。对于接受长期治疗的患者，应根据血清水平每 4 至 8 周调整一次米托坦剂量，直至达到稳定剂量的稳定水平且不良反应可耐受。

　　尽管米托坦（Mitotane）可以有效控制激素过量，但其毒性特征限制了耐受性。GI 毒性，包括厌食、恶心、呕吐和腹泻，78% 的患者报告了每天接受 2 g 或更多剂量的患者。在较高剂量下，可能会出现神经肌肉表现，包括共济失调、言语障碍、意识模糊、嗜睡、肌肉震颤和眩晕。罕见的不良反应包括高胆红素血症、高胆固醇血症和皮疹。后者应该对症治疗，因为它在大多数患者中会消退。米托坦增加性激素结合球蛋白和皮质醇结合球蛋白的肝脏产生，从而人为地增加性腺类固醇和皮质醇的总血清水平。因此，必须使用尿游离皮质醇来监测疗效。米托坦还可降低甲状腺激素，因此应每隔几个月监测促甲状腺激素和游离甲状腺素，并在需要时进行替代。

　　米托坦增加外源性类固醇的清除率，因此需要将替代氢化可的松剂量增加约三分之一，从早上 15 毫克和下午 7.5 毫克增加到每天约 30 毫克（即早上 20 毫克和下午 10 毫克）。很少需要更高的剂量，临床上通常会决定是否使用额外的类固醇。米托坦对其他药物的影响没有得到很好的记录。例如，全剂量的阿霉素、依托泊苷和长春新碱（主要由 CYP3A4 代谢的化疗药物）已与米托坦联合给药，但没有证据表明耐受性更高或出现额外毒性。支持抑制其他 CYP 参与的数据有限。

　　一份病例报告表明，螺内酯可能会降低米托坦（Mitotane）的疗效，但其影响程度尚不确定。鉴于缺乏令人信服的证据，我们认为螺内酯与米托坦联合用于治疗因盐皮质激素过多引起的高血压患者是必要的。微信扫描下方二维码了解更多：