曲美替尼(Trametinib)在更具临床相关性的脓毒症实验中的疗效

　　MEK/ERK 信号通路是先天免疫的重要组成部分，是在败血症环境中介导促炎反应所必需的。我们之前已经证明 MEK1/2 抑制剂曲美替尼（Trametinib）可以防止小鼠内毒素引起的肾损伤。因此，我们评估了曲美替尼在更具临床相关性的脓毒症实验模型中的疗效。

　　干预措施

　　小鼠接受盲肠结扎和穿刺 (CLP) 以诱发败血症或进行假手术作为对照。CLP 后 6 小时，将小鼠随机分为四个实验组，如下所示：1) 假对照；2) 假对照 + 曲美替尼 (1 mg/kg, ip);3) 中电；和 4) CLP + 曲美替尼。所有动物在 6 小时时间点接受 1.5 ml 温盐水 (40 ml/kg) 中的丁丙诺啡 (0.05 mg/kg, sc) 和亚胺培南/西司他丁 (14 mg/kg, sc)。在 CLP 诱导后 18 小时处死小鼠。

　　测量和主要结果

　　在 CLP 后 6 小时，曲美替尼对 MEK/ERK 信号传导的抑制减弱了循环促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6 和 GM-CSF）和 18 小时体温过低的增加。根据血清肌酐、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶的测定，曲美替尼还可以减轻多器官损伤。在器官水平，曲美替尼完全恢复了肾脏中的管周毛细血管灌注。微血管灌注的恢复与近端小管损伤的充分表征的标志物的 mRNA 表达降低有关。MEK/ERK 阻断减弱了 CLP 介导的细胞因子（TNF-α、IL-1β）的上调，并使 IL-6 恢复到控制肾皮质中的水平，表明对近端小管的保护作用主要通过调节 pro - 脓毒症中的炎症反应。

　　结论

　　这些数据表明，MEK/ERK 抑制剂曲美替尼（Trametinib）可减轻临床相关脓毒症模型中的全身炎症和多器官损伤。由于曲美替尼已在人类中安全使用，我们建议这种药物可能代表一种可转化的方法来限制脓毒症患者的器官损伤。

　　Shi-Lin 等人的后续研究。表明曲美替尼显着抑制 LPS 诱导的小鼠原代骨髓源巨噬细胞和人外周血单核细胞 (PBMC) 中 TNF-α 的产生。此外，MEK/ERK 抑制可防止因 LPS 和致敏剂 D-半乳糖胺在小鼠体内共同给药而导致的死亡率降低，同时循环 TNF-α 水平降低。由于曲美替尼已在临床中安全使用，这些发现表明靶向 MEK/ERK 抑制可能具有转化潜力，作为治疗败血症诱导的 AKI 和人类器官功能障碍的新疗法。应该指出的是，由于与人类败血症的许多差异，啮齿动物内毒素模型的临床相关性是有限的。最重要的是，小鼠全身性 LPS 暴露导致血清促炎细胞因子水平（TNF-α、IL-1β、IL-6）的大量瞬时升高，而这些细胞因子的升高则更持久，并且在脓毒症人类。此外，在实验性内毒素模型（包括 TNF-α 和 IL-1 抑制剂）中显示出前景的疗法在很大程度上未能改善败血症临床试验中的死亡率和其他次要结果指标，这可能部分是由于上述差异。

　　曲美替尼（Trametinib）是一种高效的变构抑制剂，在体外蛋白激酶测定中对 MEK1 和 MEK2 的IC50值分别为 0.92 nM 和 1.8 nM。该化合物还显示出对 MEK1/2 的高度特异性，对包括 MAPK 家族其他成员在内的 100 多种激酶没有发现显着的抑制活性。曲美替尼已安全有效地用于人类，最近获得 FDA 批准作为用于 BRAF 突变型黑色素瘤的化疗药物。因此，这种药物具有许多有利的特性，使其成为败血症临床应用的理想候选药物。然而，迄今为止用于评估曲美替尼疗效的内毒素模型存在许多严重的局限性。两项研究都在 LPS 给药之前或同时提供了这种化合物，这种情况在临床环境中是不可行的。此外，两项研究均未采用重症监护病房常用的支持措施，例如补液、广谱抗生素和/或血管加压药。还应该指出的是，小鼠对 LPS 的炎症反应比在脓毒症人类中观察到的要快得多，而且幅度更大。这些根本差异可能解释了为什么使用内毒素模型（如抗 TNF-α 药物）开发的疗法在很大程度上未能改善脓毒症患者的预后。因此，我们试图在更具临床相关性的脓毒症模型中确定曲美替尼在减轻全身炎症反应和器官损伤方面的功效。

　　总之，我们在此证明了一种有效的、特异性 MEK1/2 变构抑制剂曲美替尼，可以在小鼠中由 CLP 诱导的败血症临床相关模型中减少全身炎症反应并部分减轻 AKI 和其他器官损伤。鉴于曲美替尼的有利药理学特性及其最近的 FDA 批准，我们相信曲美替尼对 MEK/ERK 的抑制可能代表了一种易于翻译的方法，以限制脓毒症环境中的器官损伤。微信扫描下方二维码了解更多：