达拉非尼和曲美替尼联合治疗非常有效

　　甲BRAFV600E突变被发现在患有非小细胞肺癌驱动癌基因。尽管达拉非尼和曲美替尼联合治疗非常有效，但联合治疗中降低药物剂量的疗效尚未见报道。

　　案例展示：

　　一名 60 多岁的日本男子被诊断出患有不可切除的肺腺癌，并且对细胞毒性化疗和免疫检查点抑制剂无反应。在BRAFV600E突变通过下一代测序检测，并且患者进行与组合达拉非尼和曲美替尼治疗。尽管治疗缩小了肿瘤大小，但他出现了肌痛和肌肉无力，血清肌酸激酶升高，并被诊断为达拉非尼和曲美替尼诱导的横纹肌溶解症。患者从横纹肌溶解中恢复后，减少了达拉非尼和曲美替尼的治疗剂量，从而防止了进一步的横纹肌溶解并保持了肿瘤的缩小。

　　结论：

　　减少达拉非尼和曲美替尼的剂量对BRAFV600E突变型NSCLC的治疗有效，同时也预防了横纹肌溶解症的发生。

　　已在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤中发现表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）等驱动癌基因，并进行靶向治疗导致比细胞毒性化疗更长的无进展生存期。BRAF致癌基因中与密码子 600 (V600E) 谷氨酸取代缬氨酸相关的突变也被检测为驱动致癌基因。此外，BRAF 抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼联合治疗对BRAFV600E 突变型 NSCLC的治疗有效。

　　然而，我们在一名BRAFV600E 突变型 NSCLC患者中观察到对达拉非尼和曲美替尼联合治疗有反应的横纹肌溶解。因此，我们给予减少剂量的达拉非尼和曲美替尼，它们能够控制肿瘤进展，并抑制横纹肌溶解的发展。

　　我们治疗了BRAFV600E 突变型 NSCLC患者，该患者因达拉非尼和曲美替尼联合治疗而出现药物诱导的横纹肌溶解症。两种药物剂量的减少阻止了横纹肌溶解和肿瘤进展。据报道，多种药物可诱发横纹肌溶解，包括他汀类药物，这是药物诱发的横纹肌溶解最常见的病原体 。在该患者中，阿托伐他汀或达拉非尼与曲美替尼的组合导致横纹肌溶解。我们最初认为阿托伐他汀是病原体，因为在治疗 NSCLC 的 II 期试验中未观察到对达拉非尼和曲美替尼有反应的横纹肌溶解的发展。在大约 60% 的他汀类药物引起的横纹肌溶解症患者中，这种不良反应是由于同时使用了可抑制细胞色素 P450 (CYP) 3A4 的药物。然而，达拉非尼主要由 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢，曲美替尼是细胞色素 CYP3A 的诱导剂。因此，达拉非尼和曲美替尼不能抑制代谢阿托伐他汀的 CYP3A4。

　　此外，药物代谢受细胞转运调控，肝细胞的细胞膜上分布着各种转运蛋白，包括有机阴离子转运多肽（OATP）转运蛋白，是多种药物相互作用所必需的，包括他汀类药物，它是 OATP1B1 转运蛋白的底物。阿托伐他汀的血清浓度可能会增加，因为达拉非尼和曲美替尼都抑制 OATP1B1。然而，在本病例中，阿托伐他汀在横纹肌溶解症状出现前 4 周停用。此外，在恢复达拉非尼和曲美替尼治疗后，横纹肌溶解症复发。这表明横纹肌溶解是由达拉非尼和曲美替尼联合治疗诱导的，而不是阿托伐他汀。

　　横纹肌溶解症是一种可能危及生命的疾病；然而，减少达拉非尼和曲美替尼的剂量可能是出现严重不良反应的患者的一种选择，因为治疗对于控制肿瘤进展是必要的。在达拉非尼和曲美替尼联合治疗非小细胞肺癌的临床试验中，针对各种不良事件减少了剂量；然而，反应率与减少剂量之间的关系尚未报道。报告了 1 例黑色素瘤，通过减少药物剂量来预防横纹肌溶解。虽然病原体的剂量与横纹肌溶解之间的关系仍然难以捉摸，但一例来那度胺引起多发性骨髓瘤的剂量依赖性肌肉损伤，这可能表明高细胞内药物浓度引起的细胞毒性。

　　我们承认这是一个案例，证明了降低剂量的达拉非尼和曲美替尼治疗 NSCLC 的疗效，并且为了确认这种效果和横纹肌溶解症的不复发，需要更长的研究时间。然而，关于降低达拉非尼和曲美替尼剂量对BRAFV600E 突变 NSCLC患者疗效的临床试验不太可能。因此，有必要报告真实世界的案例经验。因此，降低达拉非尼和曲美替尼的剂量可能是BRAFV600E 突变的 NSCLC患者出现严重不良事件的一种治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：