小型观赏鱼模型提供了有用的系统，不仅可以更好地了解许多人类疾病的分子基础，还可以用于一线筛选以识别新的候选药物。为了测试新的化学物质，目前的策略主要依赖于易于执行和高效的胚胎筛选。然而，癌症是一种主要发生在青少年和成年阶段的疾病。长期治疗和监测肿瘤表型变化的挑战使得在幼年和成年动物中测试大型化学库的成本令人望而却步。我们假设基因表达谱的变化应该在抗肿瘤治疗的早期发生，与疾病相关的转录变化应该提供可靠的读数，可用于评估药物诱导的作用。对于目前的研究，我们使用了先前建立的 medaka 黑色素瘤模型。
作为原理证明，我们表明，将黑色素瘤鱼暴露于已知的癌症疗法顺铂或曲美替尼（Trametinib）药物 7 天，足以检测治疗引起的基因表达变化。通过检查全身转录组反应，我们提供了一条通往基因组的新途径，这些基因组概括了抗肿瘤结果，从而允许使用全身脊椎动物模型筛选数千种药物。我们的结果表明，使用疾病相关的转录变化来筛选小鱼模型中的治疗分子是可行的，并且可以应用于新药发现的临床前研究和开发阶段。
在短短 7 天的时间内用抗癌药物治疗青鳉，导致基因表达特征发生了相当大的变化。通过与未处理和假处理的鱼进行比较，我们可以将药物引起的副作用与黑色素瘤鱼的特异性作用区分开来。例如，顺铂处理的 tg 鱼中溶质载体家族的几个成员的上调被解释为一般药物代谢过程的反映。顺铂和曲美替尼治疗的青鳉中药物诱导的表达变化定义了 TTDS 中治疗诱导的表达变化。
同时，racgap1、gmppb和gmds的下调为顺铂诱导的黑色素瘤增殖和转录活性状态的抑制及其在 tg medaka 中不受控制的生长提供了强有力的证据。Trametinib 治疗引起了促炎和促凋亡表达的变化，这可以通过在 wt 和 tg 鱼中增强的补体系统基因表达来证明。在曲美替尼（Trametinib）处理的野生青鳉中观察到与细胞过程相关的基因表达降低和蛋白质合成受抑制。处理过的 tg 鱼差异表达了几种富含“MAPK 信号通路”的基因，表明从转化表型转变为 tg 鳉的恶性程度较低的表型。我们在 tg medaka 中仅鉴定了两种治疗方法中的一个共同基因。
这一结果是可以预料的，因为这两种药物影响癌细胞中的不同途径及其高度复杂的表达网络。目前的研究是一线药物筛选，对于证明转基因青鳉模型中抗癌药物筛选的可行性很重要。为了进一步确定一组常见的 TTDS 基因，需要额外的研究。这些数据将有助于完善当前的 365 个基因的 TDS 集，这些基因已被证明是转基因青鳉黑色素瘤模型中药物治疗的有用读数。微信扫描下方二维码了解更多：
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