单药维奈托克venetoclax在白血病中的临床前活性

　　维奈托克（venetoclax）是一种特异性 B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 抑制剂，可恢复恶性肿瘤中细胞凋亡的激活，其存活取决于该途径的失调。使用包括细胞系和患者样本在内的各种模型系统的临床前数据表明，靶向 BCL-2 可能是急性髓系白血病 (AML) 患者的成功治疗策略。正如这项工作所预测的那样，在临床环境中使用 维奈托克已经为患有这种疾病的患者带来了有希望的结果。尽管维奈托克作为单一药物在复发性疾病中表现出有限的活性，但最近的研究表明，当与低甲基化药物或低剂量阿糖胞苷的骨干疗法相结合时，对于不适合进行强化诱导化疗的新诊断 AML 老年患者，观察到高缓解率和令人鼓舞的缓解持续时间。此外，基于维奈托克的疗法允许快速反应并能够有效地靶向白血病干细胞群。在这里，我们回顾了支持维奈托克在 AML 中开发的临床前数据，以及有希望的临床试验的结果。

　　由于蛋白质-蛋白质相互作用靶向的技术限制，合成这些蛋白质抑制剂的最初尝试失败了。这通过使用基于核磁共振的筛选、平行合成和基于结构的设计来克服。第一次成功操纵细胞凋亡以获得治疗收益来自 ABT-737 的开发，ABT-737 是一种 BH3 模拟物，对 BCL-2、BCL-XL、BCL-W 以及在较小程度上对 MCL1 具有多效活性。这些抑制剂的进一步开发导致了 ABT-263 (navitoclax)，其口服生物利用度更高并用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者的临床试验设置。然而，navitoclax 引起显着的血小板减少症，限制了其用于 AML 患者的热情。另一种泛 BCL-2 抑制剂 GX15-070（obatoclax）在 AML 细胞系和初级样本中显示出临床前活性，并且由于抗 MCL-1 的改进，有望比 ABT-737 具有更高的活性活性，但在 AML 试验中的临床疗效有限。

　　维奈托克前身为 ABT-199，是一种 BH3 模拟物，对 BCL-2 具有高度选择性。鉴于 BCL-2 和 BCL-XL 的 BH3 结合域的高度相似性，独特的 BCL-2 小分子共晶结构用于开发 维奈托克以选择性靶向 BCL-2。通过不针对血小板前体高度依赖的 BCL-XL，维奈托克被设计为可避免显着的血小板减少症，使其在临床上可用于治疗 AML，这种疾病通常与血小板减少症相关。在 Pan 等人的第一项 AML 临床前研究中，在体外使用维奈托克和双重 BCL-2/XL 抑制剂 ABT-263 在 AML 细胞系中观察到类似的敏感性模式。

　　然而，在 BCL-2 敏感细胞系（如 MOLM-13）中，使用维奈托克观察到更有效的细胞杀伤，这可能是由于其对 BCL-2 的亲和力高 5 倍。这些发现在体内得到证实，使用 MOLM-13 的侵袭性小鼠异种移植模型，其中维奈托克显着抑制 AML 进展和延长生存期。最后，离体研究表明，AML 成髓细胞和源自患者血液或骨髓的 AML祖细胞对维奈托克高度敏感，但具有复杂核型和JAK2 的病例除外突变。单药维奈托克在高危 AML 中的有限疗效鼓励研究合理设计的组合以增加其在这些亚组中的活性。现在曲格列汀的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。