达拉非尼联合曲美替尼具有可管理的安全性

　　达拉非尼加曲美替尼可改善无脑转移的BRAFV600 突变转移性黑色素瘤的预后；然而，尚未在活动性黑色素瘤脑转移 (MBM) 中研究达拉非尼加曲美替尼的活性。在这里，我们报告了 COMBI-MB 2 期试验的结果。我们的目标是通过对BRAFV600 突变型黑色素瘤脑转移患者的达拉非尼加曲美替尼评估，建立在黑色素瘤脑转移靶向治疗的现有证据基础上。

　　方法

　　这项正在进行的开放标签 2 期研究 (NCT02039947) 在四个黑色素瘤患者队列中评估了 达拉非尼 150 mg 每天两次加曲美替尼 2 mg 每天一次：(A)BRAFV600E，无症状 MBM，没有先前的局部脑治疗；(B)BRAFV600E，无症状 MBM，既往局部脑部治疗；(C)BRAFV600D/K/R，无症状 MBM，有或没有先前的局部脑部治疗；和 (D)BRAFV600D/E/K/R，有症状的 MBM，有或没有先前的局部脑部治疗。

　　发现

　　总共招募了 125 名患者（A：n=76；B：n=16；C：n=16；D：n=17）。在数据截止时（2016 年 11 月 28 日；中位随访 8·5 个月），队列 A 中研究者评估的 IRR 为 58%（n=44/76）。研究者评估的颅内反应也在 9 例（56%）中实现) 队列 B 中的 16 名患者，队列 C 中的 16 名患者中有 7 名 (44%)，队列 D 中的 17 名患者中有 10 名 (59%)。安全性结果与之前的达拉非尼加曲美替尼研究一致，其中 60 名 (48%)在经历 3/4 级不良事件的队列中的 125 名患者中。队列中常见的严重不良事件是发热（n=9/125；7%）和射血分数降低（n=5/125；4%）。

　　达拉非尼加曲美替尼在BRAFV600 突变 MBM患者中具有可管理的安全性，但中位反应持续时间相对较短。这些结果提供了达拉非尼加曲美替尼临床获益的证据，并支持进一步研究以进一步改善 MBM 患者预后的必要性。

　　在常见的癌症中，转移性黑色素瘤扩散到中枢神经系统的风险最高。在临床和尸检研究中观察到黑色素瘤患者脑转移的发生率分别高达 43% 和 75%。从历史上看，转移性黑色素瘤患者的脑转移与较差的总生存期（中位 4-5 个月）相关，并且在出现神经系统症状和软脑膜受累的患者中观察到的结果最差。多种靶向疗法（即 BRAF 和 MEK 抑制剂）和检查点抑制剂免疫疗法（即抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 [CTLA-4]、抗程序性死亡 1 [PD-1]，单独或联合）可用于治疗BRAFV600 突变型黑色素瘤的药物已证明对转移性疾病患者的临床结果有显着改善。然而，迄今为止，活动性脑转移患者通常被排除在大型试验之外，专门用于治疗黑色素瘤脑转移的治疗仍然是未满足的需求。

　　COMBI-MB 研究的主要分析，代表了评估 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗BRAF患者的 2 期试验的第一份报告V600E-突变黑色素瘤脑转移，提供了达拉非尼加曲美替尼在活动性黑色素瘤脑转移中活性的证据。达到了队列 A 中研究者评估的颅内反应的主要研究终点（颅内反应率，58%）。在队列 B、C 和 D 中也观察到颅内反应（颅内反应率分别为 56%、44% 和 59%）；然而，由于这些队列的样本量，这些发现被认为是探索性的和假设生成的。此外，达拉非尼和曲美替尼在该人群中具有可控的安全性。在本研究中，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者的获益优于接受局部治疗（例如，全脑放疗：然而，与之前在无黑色素瘤脑转移患者中进行的试验相比，临床反应和疾病控制的持久性相对较短。

　　本研究的结果表明，与先前报道的 BRAF 抑制剂单药治疗分析相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗可改善BRAFV600 突变型黑色素瘤脑转移患者的颅内反应率。单药威罗菲尼与 16% 的有症状脑转移和既往中枢神经系统定向治疗患者的颅内反应相关，单药达拉非尼与 31% 和 39% 的无症状活动性脑转移患者的颅内反应率相关。分别有和没有先前治疗的脑转移。

　　据我们所知，这项对 COMBI-MB 的分析是评估 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗已转移到大脑的黑色素瘤患者的 2 期试验的第一份报告。这些初步结果证明，在BRAFV600 突变转移性黑色素瘤患者的亚组中，达拉非尼联合曲美替尼可实现临床获益和耐受性。需要继续随访以评估达拉非尼加曲美替尼对这些患者队列的总生存期的全面影响。尽管如此，这些发现可作为未来在这种情况下进行研究的框架，在这种情况下，有效的治疗仍然是一个关键的未满足的医疗需求。微信扫描下方二维码了解更多：