用维加特/尼达尼布治疗的副作用

　　尼达尼布（维加特）是一种合成的口服活性酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用是抑制血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子家族的受体。该药物还影响其他激酶，包括 Src、Flt-3、LCK、LYN。尼达尼布用于治疗特发性肺纤维化、慢性纤维化间质性肺病和肺癌。作用机制表明，尼达尼布应被视为抑制和修正与 COVID-19 感染相关的纤维化过程的潜在药物之一。由于已知在 COVID-19 感染期间会诱导凝血途径，尼达尼布和抗凝剂之间可能的相互作用似乎是一个极其重要的问题。理论上，尼达尼布会增加出血风险，血栓形成并导致血小板减少。由于该患者组在标准排除标准内，因此有关同时使用尼达尼布和抗血栓药物的临床试验数据非常有限。尽管尼达尼布与抗凝剂相互作用，但它仍是一种重要的治疗选择。如果需要抗凝治疗，更有效和更安全的选择是同时使用 DOAC 和尼达尼布，尤其是当药物监测治疗将用于出血并发症高风险的患者时。

　　尼达尼布（维加特）是一种具有口服活性的酪氨酸激酶抑制剂。它已在大型临床试验中用于治疗特发性肺纤维化 (IPF)，这是一种导致肺功能逐渐丧失的致命疾病。这种疾病涉及肺成纤维细胞不受控制的增殖和肌成纤维细胞的细胞外基质 (ECM) 过度沉积。六年前，尼达尼布作为第一种治疗 IPF 的药物被全球批准。在欧盟，它于 2014 年被批准用于治疗肺癌。2020 年 3 月，FDA 扩大其在美国的使用范围，用于治疗具有进行性表型（性状）的慢性纤维化间质性肺病 (ILD)。这里需要强调的是，尼达尼布是 IPF 患者的首个靶向化疗药物，也是目前仅有的两种可用于 IPF 的药物之一 ！分子靶向癌症治疗涉及选定的一类药物，这些药物在肿瘤的致癌性或增殖中起重要作用。它们的作用机制包括抑制癌症的生长和扩散。这是通过干扰对肿瘤进展至关重要的特定分子来完成的，例如特定的酪氨酸激酶试剂。目前可用的证据表明，分子靶向癌症治疗的治疗效果与经典方法（即化学疗法和放射疗法）的效果相当或在某些情况下更高。在这一点上，建议分子靶向治疗对正常细胞更安全似乎是合理的。

　　尼达尼布通过细胞色素 P450 (CYP) 3A4 同工酶（IC50> 50 μmol/L）发生药物相互作用的可能性很低，尤其是与通过 CYP 代谢的药物。它显示出依赖于 pH 的溶解度曲线，在酸性 pH < 3 时溶解度增加。尼达尼布是 P-糖蛋白的底物。P-糖蛋白的强抑制剂（酮康唑、红霉素、环孢菌素）会增加尼达尼布的毒性。P-糖蛋白（利福平，卡马西平，苯妥英）的强诱导剂降低人体暴露于尼达尼布。

　　作用机制表明，尼达尼布（维加特）应被视为抑制和修正与 COVID-19 感染相关的纤维化过程的潜在药物之一。根据 ClinicalTrials.gov 的报道，2020 年 10 月启动了一项“用于治疗 SARS-Cov-2 诱导的肺纤维化的尼达尼布治疗”（NINTECOR）的临床试验，分析了这种药物干预的临床可能性。由于已知在 COVID-19 感染期间会诱导凝血途径，尼达尼布与抗凝剂之间可能相互作用的问题似乎极为重要。

　　不幸的是，由于个别药物、酪氨酸激酶抑制剂药物的并发症差异很大，不可能为整个群体制定统一的指导方针。尼达尼布阻断 VEGF 可能导致血小板活性降低和白细胞粘附，这可能会增加出血和血栓形成的风险。反过来，阻断 PDGF α 和 PDGF β 可通过影响血小板生成导致血小板减少症。然而，尼达尼布对凝血系统的影响很小，因为当以每天 2 × 150 毫克的标准剂量用于治疗特发性肺纤维化时，尼达尼布的生物活性估计为 5%。常见的副作用与胃肠道有关，表现为轻度腹泻，较少出现恶心或呕吐。在一些患者中观察到肝酶的短暂增加。尽管 VEGFR 阻断可能会增加出血风险，但根据 INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 试验并未观察到心血管并发症或出血的发生率增加，尽管尼达尼布阻断了 VEGF 和 PDGF 受体。在临床试验中，常见的发现是轻度鼻衄。研究组和对照组在大出血率方面没有显着差异。但是，应该记住，具有遗传易感性出血和接受全剂量抗凝治疗的患者被排除在临床登记之外。药物上市后出现大出血病例（抗凝剂和非抗凝剂患者）。他们常关注消化系统，以及呼吸和中枢神经系统出血。反过来，使用该药物的组中动脉血栓栓塞事件（心肌梗塞、中风）发生的频率更高（INPULSIS 为 1.6% 与 0.5%）。在静脉血栓栓塞的情况下，受试者组 (INPULSIS) 中未见风险增加。

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