瘢痕疙瘩是一种良性皮肤肿瘤，其特点是细胞过度增殖，侵入正常皮肤，生长不受控制，细胞外基质过度产生和沉积，各种治疗后复发率高。尼达尼布（Nintedanib）是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向 VEGF、PDGF、FGF 和 TGF-β 受体，在抗血管生成和治疗各种类型的癌症方面已被证实有效。在这项研究中，我们在体外和离体模型中研究了尼达尼布对瘢痕疙瘩成纤维细胞的影响。瘢痕疙瘩成纤维细胞是从 49 名患者收集的 54 个处于活动期的瘢痕疙瘩疤痕样本中制备的。我们发现尼达尼布 (1−4 μM) 剂量依赖性地抑制细胞增殖，诱导 G0/G1细胞周期停滞，并抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的迁移和侵袭。
该药物还显着抑制胶原蛋白I（COL-1）和III（COL-3）、纤连蛋白（FN）和结缔生长因子（CTGF）的基因和蛋白表达，以及其他病理因子的基因表达，如α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、FK506结合蛋白10（FKBP10）和热休克蛋白47（HSP47）在瘢痕疙瘩成纤维细胞中。此外，尼达尼布治疗显着抑制了 p38、JNK、ERK、STAT3 和 Smad 的磷酸化，增强了各种生长因子受体的内吞作用。使用离体组织外植体模型，我们发现尼达尼布显着抑制细胞增殖、迁移和胶原蛋白生成。该药物还显着破坏了体外微血管结构。总之，我们的结果表明尼达尼布很可能成为瘢痕疙瘩全身治疗的潜在靶向药物。
瘢痕疙瘩的特征在于原始病变以外不受控制的生长、过度增殖的成纤维细胞以及细胞外基质 (ECM) 的过度产生和沉积。因此，瘢痕疙瘩被认为是良性皮肤肿瘤，适用于抗癌策略。此外，靶向信号通路的化疗药物是癌症治疗的良好候选药物。
据报道，尼达尼布是 PDGFR-α 和 β、VEGFR-1、2 和 3 以及 FGFR-1、2 和 3 的血管生成抑制剂，并被证明可有效治疗多种类型的癌症。此外，尼达尼布的抗纤维化作用还被用于治疗多种纤维化相关疾病，例如 IPF 和系统性硬化症。最近的研究还表明，尼达尼布可能靶向 TGF-β 信号通路。
该研究表明，尼达尼布（Nintedanib）可以抑制多种病理表型，包括抑制细胞增殖、体外G0/G1期细胞周期停滞。以及体外和离体 KF 迁移和侵袭的抑制作用。此外，它还显着抑制了COL-1、FN、α-SMA的基因表达及其体外蛋白质的产生。在离体模型中也证实了蛋白质产量的减少。此外，药物治疗可能会增强基质降解，因为PAI-1（一种通常在瘢痕疙瘩成纤维细胞中高度表达的丝氨酸蛋白酶抑制剂）的基因表达受到显着抑制。此外，尼达尼布还显着抑制了FKBP10和HSP47的基因表达，这两种基因在纤维化组织中均高度表达 。此外，该研究表明MMP-1 和 MMP-3基因表达被药物抑制，这也可能部分解释了培养的组织外植体中细胞迁移受抑制的原因，其中细胞迁移出组织外植体也需要基质降解。
总之，本研究表明，尼达尼布（Nintedanib）对 TGF-β/Smad 和 MAPK 信号通路的抑制可以通过阻断激酶 ATP 结合和增强激酶内化来有效抑制 KF 的增殖、迁移、侵袭和 ECM 沉积。虽然详细机制还需要进一步探索，但目前研究揭示的结果支持了尼达尼布很可能成为瘢痕疙瘩靶向治疗的有前景的候选药物的结论，值得未来临床研究。微信扫描下方二维码了解更多：
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