维加特/尼达尼布可抑制肝纤维化中活化的肝星状细胞

　　肝内胆管癌 (ICC) 是一种难以治疗的恶性肿瘤。ICC 组织中的成纤维细胞已被鉴定为促进 ICC 细胞恶性行为的癌症相关成纤维细胞 (CAF)。据报道，抗纤维化药物尼达尼布（维加特）可抑制肝纤维化中活化的肝星状细胞。

　　方法：

　　我们研究了尼达尼布是否可以在体外和体内抑制来自 ICC 组织的 CAF 的促癌作用。

　　结果：

　　CAFs促进ICC细胞的增殖和侵袭。尼达尼布抑制表达 α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 的活化 CAF，并抑制 CAF 的 ICC 促进作用。尼达尼布大大降低了 CAF 分泌的促癌细胞因子的水平，例如白细胞介素 (IL)-6 (IL-6) 和 IL-8。一项体内研究表明，尼达尼布减少了异种移植的 ICC 生长并激活了表达 α-SMA 的 CAF，并且与对照组和单一治疗组相比，尼达尼布和吉西他滨联合治疗对 CAF 和 ICC 细胞的肿瘤生长抑制作用最强。

　　结论：

　　维加特尼达尼布通过抑制 CAF 激活和促癌细胞因子的分泌来抑制 CAF 的促癌作用。我们的研究结果表明，将常规细胞毒药物与尼达尼布靶向 CAF 相结合的治疗策略有望克服具有活化 CAF 的难治性 ICC。

　　肝内胆管癌（ICC）是第二常见的肝癌，近年来其发病率有所增加。尽管手术技术和化学疗法最近取得了进展，但 ICC 的预后仍然很差。因此，需要新的治疗策略来改善 ICC 的预后。

　　与肝细胞癌 (HCC) 相比，ICC 在肿瘤中表现出广泛的纤维化。肿瘤纤维化是由癌症相关成纤维细胞 (CAF) 引起的，据报道，CAF 在 ICC 微环境中起关键作用，并通过交互信号通路促进恶性行为，如增殖、侵袭、转移和对治疗的抵抗。事实上，一些研究人员报道了 CAF 分泌的细胞因子，如白细胞介素 (IL)-6 (IL-6)、IL-8、C-C 基序趋化因子配体 2 (CCL2) 和 C-X-C 基序趋化因子配体 12 (CXCL12)，可以增加共培养癌细胞的侵袭性。此外，α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 的高表达与接受手术切除 ICC 的患者的较短生存时间相关。这些发现表明，靶向 CAF 可能是一种控制由激活的 CAF 引起的 ICC 侵袭性的新策略。

　　FDA 批准的抗纤维化药物尼达尼布是多种酪氨酸激酶的小分子抑制剂，如成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)，据报道，它对特发性肺纤维化具有治疗效果。之前有报道称，尼达尼布通过抑制表达α-SMA 的活化肝星状细胞明显抑制化学诱导的肝纤维化，α-SMA 是活化星状细胞的标志物。此外，尼达尼布能够抑制肺腺癌中表达 α-SMA 的 CAF 的激活。因此，我们假设尼达尼布治疗可以抑制ICC中表达α-SMA的CAFs的激活。然而，据我们所知，尚未进行关于尼达尼布对来自 ICC 组织的 CAF 影响的研究。

　　本研究的目的是阐明维加特尼达尼布是否可以抑制来自 ICC 组织的 CAF。因此，我们研究了尼达尼布对 ICC 衍生的 CAF 的影响，这些 CAF 促进了 ICC 细胞的恶性行为，如增殖和侵袭。此外，通过使用与 CAF 和 ICC 细胞共同植入的体内异种移植模型，我们评估了将常规细胞毒性药物（如吉西他滨）与尼达尼布结合以靶向激活的 CAF 的治疗效果。

　　总之，我们证明维加特尼达尼布通过抑制 CAF 激活和多种促癌细胞因子的分泌来抑制 CAF 的促癌作用。尼达尼布可能是同时调节活化的 CAF 和促癌细胞因子的有用工具。此外，我们发现吉西他滨和尼达尼布的组合，一种靶向癌细胞，另一种靶向 CAF，分别显着减少了异种移植肿瘤模型中的肿瘤体积。因此，尼达尼布和细胞毒药物的联合治疗可能有望克服具有活化 CAF 的难治性 ICC。微信扫描下方二维码了解更多：