在我们等待确认的第 3 阶段结果的同时，报告的基于维奈托克（维纳妥拉）的组合的高响应率令人兴奋。然而，多达三分之一的患者似乎是难治性的，并且该人群没有明显的传统生物学风险因素，例如细胞遗传学或分子特征，但TP53突变的患者除外，其反应率可能较低。正在进行的研究正在调查这些患者的耐药机制，包括 BAX 的丧失和细胞无法进行细胞凋亡，以及他们对 CLBP 的依赖性，CLBP 是一种参与维持线粒体嵴结构的伴侣蛋白。这些蛋白质的靶向使细胞对维奈托克重新敏感。
先前用 HMA 治疗似乎也是难治性疾病的危险因素但需要更多的工作来确定导致这种对维奈托克无反应的生物学机制。此外，与诊断时接受治疗的患者相比，接受维奈托克或基于维奈托克的联合治疗的复发性或难治性 AML 患者并未取得稳健的反应。在一项对 43 名接受维奈托克联合 HMA、LDAC 或其他药物（如克拉屈滨或米司他林）治疗的复发或难治患者的研究中，ORR 为 21%。最后，尽管大多数新诊断的患者对基于维奈托克的组合有反应，但反应的中位持续时间可能只有 1 年左右，需要了解耐药性如何演变，以及如何确定耐药性。
近年来的多项研究致力于研究维奈托克与获批并临床可用于治疗 AML 患者的新型药物（如 FLT3 抑制剂和 IDH1/2 抑制剂）联合使用的疗效。Chyla 等人报道了FLT3和/或PTPN11 的突变可能是对维奈托克产生内在和获得性耐药的机制，在一项 2 期研究中，32 名复发或难治性 AML 患者中有 6 名携带这些突变对单药维奈托克难治，并且另有 5 名患者在复发时出现这些症状。同一作者随后在 FLT3 突变的异种移植小鼠模型中研究了 FLT3 抑制剂 quizartinib 与维奈托克联合的疗效，并观察到与单药治疗相比，使用这两种药物的反应更持久。值得注意的是，之前的研究表明，FLT3-ITD或PTPN11突变可以增强 BCL-2 家族其他成员的表达，包括 BCL-XL 和 MCL-1，这为对维奈托克的耐药性提供了潜在的解释。
有趣的是，在离体和异种移植小鼠模型中，IDH1/2突变原代人 AML 细胞对维奈托克比IDH1/2野生型细胞更敏感。通过产生 R-2-羟基戊二酸，IDH1/2突变细胞抑制线粒体电子传递链中细胞色素 c 氧化酶的活性，降低线粒体阈值，在与维奈托克结合时触发细胞凋亡。支持这一临床前发现的是，在一项 2 期研究中对单药维奈托克有反应的 6 名复发难治性 AML 患者中有 4 名携带IDH1/2突变，16 名IDH1/2突变患者中有 12 名骨髓原始细胞减少。此外，在上述研究 LDAC 和维奈托克的临床试验中登记的 82 名患者中有 18 名具有IDH1/2突变。该组的 CR/CRi 为 72%，而整个研究人群的 CR/CRi 率为 54%。基于这些发现，已在 3 个患者来源的异种移植模型中研究了 enasidenib（一种最近被 FDA 批准用于治疗携带IDH2突变的复发性或难治性 AML 患者的口服 IDH2 抑制剂）与维奈托克的疗效人类IDH2突变 AML 的结果显示，与单药治疗相比，白血病植入的减少幅度更大。
由于此处概述的研究提供了令人信服的临床前证据，因此已经启动了几项临床试验，研究了维奈托克与 FLT3-TKI 和 IDH1 抑制剂联合治疗 AML 患者的活性。其中包括维奈托克与 FLT3 抑制剂 gilteritinib和 quizartinib 组合的 1/2 期研究以及维奈托克与 IDH1 抑制剂 ivosidenib组合的 1/2 期研究。几项研究维奈托克和不同化疗方案组合的临床试验也在进行中。
从历史上看，有效治疗 AML 的密集性质将其用于年轻、更健康的患者，这不是这种疾病的典型人群；这使得大多数患者没有合理的治疗选择。因此，批准一种有效且耐受性良好的疗法（例如维奈托克）是对 AML 设备的一个受欢迎的补充。然而，这种临床进步并不是偶然的临床研究的结果。
维奈托克成功的阶段是在 2018 年 11 月获得批准之前的许多年，并进行了假设驱动的临床前测试。维奈托克与HMA 和 LDAC 的结合代表了 AML 领域令人兴奋的进步。临床前开发是通过科学严谨的过程进行的，并产生了耐受性良好且具有临床活性的药物。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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