该研究提供了瑞博西尼在复发性胶质母细胞瘤患者中的CNS渗透和靶点调节的第一个临床证据。Ribociclib不仅在血脑屏障受损的对比增强肿瘤区域中达到治疗浓度，而且在血脑屏障基本完整的非增强肿瘤组织中也达到了治疗浓度。因为胶质母细胞瘤的非增强区域通常是不可切除的，ribociclib对这些区域的良好渗透将代表治疗胶质母细胞瘤的显着治疗优势。在最后一剂(900mg)给药后，2、8和24小时非增强区ribociclib的中位未结合浓度分别为0.51、0.6和0.35μmol/kg（或μM）——均超过前-定义的阈值为0.2μM（即体外IC50的5倍用于抑制CDK4/6)。考虑到ribociclib的线性药代动力学，600mg治疗剂量后非增强肿瘤区域中未结合药物浓度的中值约为900mg剂量时观察到的浓度的2/3，这足以实现靶向抑制(>0.2微米）。尽管有这种预测的相关性，但在本研究中没有测量600毫克剂量的直接药代动力学和药效学效应，未来的基于组织的研究将增强我们对这种剂量水平的理解。尽管如此，RB磷酸化和肿瘤增殖的显着降低表明在900mg药物暴露5天后CDK4/6通路受到抑制的证据。
三种口服生物利用度高、选择性高的CDK4/6竞争性抑制剂，包括palbociclib、abemaciclib和ribociclib，已被FDA批准用于治疗乳腺癌，目前正处于针对包括胶质母细胞瘤在内的多种癌症的临床开发中。在临床前模型中，所有3种CDK4/6抑制剂均显示出对颅内肿瘤的脑渗透和抗肿瘤活性。Palbociclib已在22名复发性RB阳性胶质母细胞瘤患者的2期试验中进行了评估，其中，尽管有肿瘤渗透的证据（通过总药物肿瘤浓度评估），但它在延长PFS方面的临床疗效有限。Abemaciclib目前正在研究用于治疗首次复发性胶质母细胞瘤，数据尚未报告。我们目前对ribociclib的研究补充了先前关于调节CDK4/6信号在胶质母细胞瘤中的治疗意义的知识。
与复发性胶质母细胞瘤的历史对照相比，药代动力学/药效学指导的扩展队列研究表明，ribociclib作为单一疗法的临床影响有限。然而，伴随的纵向组织分析提出了ribociclib治疗的胶质母细胞瘤利用PI3K/mTOR途径对CDK4/6抑制的细胞抗性的可能性。有趣的是，之前使用胶质瘤小鼠模型的工作，以及来自非CNS癌症的报告，回应这个观察。总之，这些数据将ribociclib确定为复发性胶质母细胞瘤组合药物策略的潜在组成部分，并建议mTOR抑制剂作为候选配对。虽然ribociclib加mTOR抑制剂的方案尚未在胶质母细胞瘤患者中进行测试，但2017年报道了ribociclib加依维莫司加依西美坦治疗内分泌耐药晚期乳腺癌患者的1期临床试验。在该研究中，未达到最大耐受剂量，因此ribociclib300mg/d+依维莫司2.5mg/d+依西美坦25mg/d被宣布为推荐的2期剂量。重要的是，ribociclibC波谷与预期值相似，而依维莫司C波谷比预期高2至3倍，导致依维莫司血液暴露水平相当于5至10毫克依维莫司剂量。基于这些发现，一项针对复发性胶质母细胞瘤的ribociclib加依维莫司0/2期组合研究正在进行中。
本试验中采用的研究设计是对传统0期范式的改编，以适应与脑肿瘤患者相关的挑战，包括肿瘤获得的高风险、穿越BBB时微剂量的不合适性以及低应计非治疗性试验的比率。然而，存在许多重要的研究设计限制。非中枢神经系统癌症的常规0期研究通常在药物暴露前后进行多次活检。相比之下，像这样的0期试验依赖于档案组织，而不是作为基线比较器。此外，治疗药物对血脑屏障的渗透不足仍然是CNS药物开发的主要障碍。对于脑肿瘤患者，微剂量策略的效用受到BBB的限制。具体而言，即使使用先进的生物分析方法，在CNS中通常检测不到药物微剂量（通常<治疗剂量的1%）。因此，脑肿瘤0期研究需要更高的全身药物浓度和相关副作用的更高风险。在这里，我们在计划切除之前使用最大耐受剂量进行短暂的暴露窗口。脑肿瘤0期研究的最后一个挑战是非治疗性试验对患者增加的抑制作用。包含药代动力学和药效学指导的扩展队列的0期试验，将0期患者纳入治疗性连续治疗队列对潜在的研究候选人更具吸引力，因为它提供了支持治疗剂量决定的直接生物学证据。尽管扩展队列研究不是常规的2期试验，尽管如此，它提供了初步临床反应的视图，并在详细的分子和药理学分析的背景下将这些对治疗的反应背景化。为脑肿瘤患者采用和扩展这一策略可能会缓解与传统2期研究相关的一些挑战。详情请扫码咨询：
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