赛尔帕替尼(selpercatinib)的颅内疗效

　　我们报告了美国批准用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)的高效选择性 RET 抑制剂赛尔帕替尼（selpercatinib） 的颅内疗效。

　　患者和方法：在晚期RET改变的实体瘤的全球 1/2 期 LIBRETTO-001 试验 (NCT03157128) 中，赛尔帕替尼（selpercatinib）以 28 天为周期口服给药（160 毫克，每天两次）。基线颅内转移的患者每 8 周进行一次 MRI/CT 扫描，持续 1 年（此后 12 周）。在这项对基线颅内转移的RET融合阳性 NSCLC患者的预先计划分析中，主要终点是根据 RECIST 1.1 独立评估的颅内客观缓解率 (ORR)。次要终点包括独立审查的颅内疾病控制率、颅内反应持续时间和颅内无进展生存期 (PFS)。

　　结果：80 名 NSCLC 患者在基线时有脑转移。患者接受了大量预处理（中位数 = 2 次全身治疗，范围 = 0-10）；56% 的患者接受了≥1 个疗程的颅内放射治疗（14% 的全脑放疗，45% 的立体定向放射外科手术）。在基线时有可测量颅内疾病的 22 名患者中，颅内 ORR 为 82% [95% 置信区间 (CI)，60-95]，其中 23% 的患者完全缓解。在所有颅内反应者中（可测量和不可测量，n= 38)，中位随访持续时间为 9.5 个月 (IQR = 5.7, 12.0)，但未达到颅内反应的中位持续时间 (95% CI, 9.3–NE)。在 12 个月时，55% 的颅内反应仍在进行中。在所有 80 名患者中，中位颅内 PFS 为 13.7 个月（95% CI，10.9–NE），中位随访持续时间为 11.0 个月（IQR = 7.4, 16.5）。与完整的 NSCLC 试验人群相比，脑转移患者没有发现新的安全性信号。

　　结论：赛尔帕替尼（selpercatinib）在RET融合阳性 NSCLC患者中具有强大且持久的颅内疗效。

　　脑转移经常发生在RET融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，据报道其终生患病率约为 50%。颅内转移是该患者人群发病率和死亡率的主要原因。因此，需要具有高效的新型 RET 导向的靶向治疗策略。Selpercatinib 是一种选择性且有效的 RET 抑制剂，在脑转移患者中显示出令人信服的初步证据。这项 1/2 期试验 (LIBRETTO-001) 评估了赛尔帕替尼（selpercatinib）在RET患者中的疗效和安全性有颅内转移的融合阳性非小细胞肺癌。在这项研究中，赛尔帕替尼（selpercatinib）耐受性良好，实现了高颅内缓解率，延长了颅内缓解持续时间和颅内无进展生存期。综上所述，这些结果支持 selperatinib 作为一种新的治疗标准，用于RET融合阳性 NSCLC患者脑转移的主要治疗。

　　转染过程中重排 (RET) 原癌基因编码 RET 受体酪氨酸激酶，这是一种跨膜糖蛋白，参与多种组织类型的发育和维持。激活RET改变，例如复发性基因融合，导致不依赖配体的、组成性活跃的 RET 酪氨酸激酶信号传导，从而驱动肿瘤发生和肿瘤进展。在 1% 到 2% 的非小细胞肺癌中发现了致癌RET融合。RET患者的全球多机构注册融合阳性 NSCLC 发现，这些患者中约有一半在其一生中发生脑转移；还观察到软脑膜疾病。

　　许多其他致癌基因成瘾的癌症，包括EGFR突变或ALK融合阳性非小细胞肺癌，都会发生颅内转移灶。治疗这些肿瘤的一项重大进展是开发了脑渗透性酪氨酸激酶抑制剂。这些药物不仅可以预防或延迟颅内治疗失败，而且还越来越多地用作脑转移患者的主要治疗方法，而不是局部干预措施，例如放疗，这种干预措施可能与长期生活质量受损有关。

　　赛尔帕替尼（selpercatinib）是一种高效的选择性 RET 抑制剂，对初治或铂类化疗治疗的RET融合阳性 NSCLC患者具有显着且持久的疗效。基于这些数据，selpercatinib 已在美国获得批准用于RET融合阳性转移性 NSCLC 的任何治疗线，并且是第一个获得欧盟批准的 RET 选择性抑制剂。鉴于几个RET融合阳性癌症具有颅内转移倾向，赛尔帕替尼（selpercatinib）专门设计用于达到抑制 RET 所需的中枢神经系统 (CNS) 水平。一致地，赛尔帕替尼（selpercatinib）在小鼠原位植入的RET融合阳性肿瘤中表现出强大的颅内疗效。微信扫描下方二维码了解更多：