帕博西尼palbociclib在HCC中的作用机制

　　在过去的十年中，肝细胞癌(HCC)的发病率急剧增加。特别值得注意的是，在亚太地区，每年有50万新病例。手术治疗是治疗肝癌最有效的方法。然而，低治愈性切除和高复发转移率损害了治疗效果。此外，患者的治疗选择有限。迄今为止，多激酶抑制剂索拉非尼（Nexavar）是唯一获批用于晚期HCC患者的靶向药物。开发有效的HCC治疗方法具有挑战性。　　

　　由于近期palbociclib（PD-0332991；IBRANCE）的临床成功，细胞周期抑制剂领域重新焕发活力，palbociclib是辉瑞（Pfizer）公司（纽约，纽约，美国）开发的一种有效且高度选择性的CDK4/6抑制剂。Palbociclib加来曲唑显着改善了晚期雌激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌女性的无进展生存期（palbociclib加来曲唑为20.2个月，而单独使用来曲唑为10.2个月）。根据试验结果，美国食品和药物管理局(FDA)于2015年2月批准了palbociclib用于晚期乳腺癌治疗。除乳腺癌外，已发现palbociclib在各种临床前癌症模型中抑制细胞生长并发挥抗肿瘤活性。对于肝癌的治疗，正在进行的II期试验正在测试palbociclib对索拉非尼治疗失败或不耐受的患者的效果。　　

　　人们越来越意识到，AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激活可能会阻碍包括肝癌在内的各种癌症类型的肿瘤进展。在HCC患者样本中，AMPK活性降低与预后不良和侵袭性临床病理特征相关。药理学上升高的AMPK活性通过诱导衰老、自噬和细胞凋亡来抑制HCC细胞和异种移植肿瘤的生长。这些发现表明AMPK正在成为HCC治疗的有希望的靶点。人们普遍认为，CDK4/6-RB/E2F轴介导了palbociclib的分子活性；然而，最近研究了palbociclib在HCC细胞中的抗增殖作用，有趣的是，palbociclib在HCC细胞和肿瘤异种移植中显示出活性，而与RB状态无关。在这里，我们通过关注AMPK信号，进一步研究了与palbociclib的RB非依赖性抗HCC功能相关的潜在分子事件。　　

　　在本报告中，我们探讨了palbociclib帕博西尼在体内和体外的抗HCC活性。此外，我们还讨论了palbociclib在HCC中的作用机制。我们的结果表明，palbociclib抑制蛋白磷酸酶5(PP5)磷酸酶活性，该活性与AMPK磷酸化的上调和HCC细胞的细胞毒性增加有关。PP5/AMPK轴而非CDK4-RB通路介导了palbociclib的细胞毒性作用。我们的研究结果为palbociclib在HCC靶向治疗中的治疗应用提供了机制见解。详情请扫码咨询：