乐伐替尼（lenvatinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可提高甲状腺癌患者的中位无进展生存期 (PFS)。然而，几乎所有患者最终都会进展，这表明需要更好地了解耐药机制。在这里，我们检查了暴露于乐伐替尼的间变性甲状腺癌细胞 (8505C) 的分子特征，发现长期暴露于乐伐替尼会导致表型变化。与间充质形态的变化一致，还观察到促存活信号、核输出蛋白输出蛋白 1 (XPO1) 和 Rho GTPase 效应子 p21 激活激酶 (PAK) 的激活。RNA-seq 分析表明，长期的乐伐替尼治疗会导致许多细胞通路和几个致癌基因（如CEACAM）发生改变（癌胚抗原相关细胞粘附分子）和NUPR1（核蛋白 1）也被上调。此外，我们评估了在乐伐替尼存在或不存在的情况下 XPO1 和 PAK4 抑制的影响。XPO1 和 PAK4 的靶向抑制可使 8505C 细胞对乐伐替尼敏感。XPO1 和 PAK4 抑制剂与乐伐替尼联合使用时，在 8505C 皮下异种移植物中显示出优异的抗肿瘤活性。这些研究提出了新的药物组合来补充乐伐替尼治疗间变性甲状腺癌。这种组合可能会降低甲状腺癌患者对乐伐替尼耐药的几率。
乐伐替尼（lenvatinib）是 VEGFR-1、-2 和 -3、FGFR-1、-2、-3 和 -4、PDGFR α、RET 和 KIT 的口服多靶点 TKI。乐伐替尼被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌。在 III 期研究中，乐伐替尼组患者的中位 PFS（18.3 个月）比安慰剂组（3.6 个月；p< 0.001）有所改善。乐伐替尼组有 4 例 CR 和 165 例 PR，反应率为 64.8%，而安慰剂组为 1.5% (p< 0.001)。虽然乐伐替尼延长了中位无进展生存期，但两组均未达到中位总生存期，并且副作用很常见。此外，几乎所有患者最终都会在 TKIs 上取得进展。这些观察结果表明：（a）我们对 RTKI 对甲状腺癌的影响缺乏了解，因为：（b）对乐伐替尼或相关 RTKI 的潜在耐药机制知之甚少。在本报告中，我们通过创建在长期乐伐替尼培养条件下生长的乐伐替尼抗性间变性甲状腺癌细胞系来评估抗性机制。此外，我们发现靶向抑制 XPO1 和 PAK4 可使间变性甲状腺癌细胞对乐伐替尼敏感。
在本文中，我们表明长期在乐伐替尼（lenvatinib）中培养甲状腺癌细胞系 8505C 会导致显着的基因组和表型变化，表明向间充质细胞形态的转变。我们在抗性细胞中的 RNA-Seq 分析确定了可操作的途径，可以使用在体外和体内显示活性的新组合进行靶向。
虽然大多数甲状腺癌患者的治疗结果非常好，但大约 10% 的患者对手术、放射性碘和甲状腺激素抑制没有反应。在此类难治性患者中，酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 正在成为重要的游戏规则改变者，并显示出疗效和效力。乐伐替尼是一种 TKI 药物，显示出对抗难治性甲状腺癌的活性。在日本进行的乐伐替尼 II 期研究记录了放射性难治性 DTC 患者的中位 OS 为 31.8 个月（95% CI：31.8-NR）、12.1 个月（95% CI：3.8-NR）和 10.6 ATC 患者的月数（95% CI：3.8-19.8）。尽管取得了这一成功，但仍有一部分患者对乐伐替尼产生耐药性并且没有替代疗法。此外，尽管乐伐替尼可以延缓甲状腺癌的进展，但接受该药物的患者出现的 AE 包括高血压（68% 的患者）、腹泻（59%）、疲劳或虚弱（59%）、食欲下降（50%）、体重减轻 (46%) 和恶心 (41%) 。因此，了解乐伐替尼耐药的潜在机制并设计毒性较小的联合策略来治疗难治性甲状腺癌势在必行。
总之，我们的研究提出了两个新靶点 XPO1 和 PAK4，作为克服难治性未分化甲状腺癌对乐伐替尼（lenvatinib）耐药的可行治疗途径。微信扫描下方二维码了解更多：
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