Ponatinib帕纳替尼被确定为可能影响KRAS稳定性的最有趣的化合物

　　卡弗等人进行了基于细胞的高通量测定，以鉴定能够破坏癌蛋白KRAS稳定的小分子，KRAS是一种鸟苷核苷酸结合蛋白，可调节许多细胞过程，如细胞生长、迁移、侵袭。在许多恶性肿瘤中经常发现KRAS突变，包括最具侵袭性的胰腺癌、结肠直肠癌、胆道癌、肺癌和卵巢癌。作者使用了带有融合EGFP-KRASG12V蛋白的HeLa细胞，并生成了一个用于自动筛选的EGFP-KRASG12V荧光报告系统。通过这种方法，他们测试了465种临床相关的化合物。通过选择性降低细胞中EGFP-KRASG12V蛋白的水平，Ponatinib和AMG-47（一种Lck抑制剂）被确定为可能影响KRAS稳定性的最有趣的化合物。　　

　　MEKK2(MAP3K2)是一种参与癌症生长和转移形成的细胞质丝氨酸-苏氨酸激酶。诺尔等人。使用高通量MEKK2内在ATPase酶测定法在一组已知的蛋白激酶抑制剂中识别MEKK2抑制剂，并确定ponatinib是对该酶最有效的化合物，IC50为16nM。在本次筛选过程中发现的其他有趣的MEKK2抑制剂是AT9283、AZD7762、JNJ-7706621、PP121和橙皮苷，它们的IC50值在18-60nM的范围内。　　

　　盘状结构域受体(DDR)、DDR1和DDR2是受体TK，它们在不同的病理状态下过度活化，包括纤维化、动脉粥样硬化和癌症。据报道，ponatinib抑制DDR1和DDR2，IC50值为9nM。此外，他们获得了与普纳替尼和伊马替尼复合的人DDR1激酶结构域的晶体结构，并表明抑制剂也以DFG-out模式结合该激酶，这与从所有其他可用的普纳替尼和伊马替尼晶体结构中获得的结果一致。伊马替尼与其他蛋白激酶复合。此外，作者定义了决定DDR选择性抑制剂结合的结构特征，可用于治疗炎症、纤维化和肺癌。　　

　　坎宁等人还证明，ponatinib抑制丝氨酸-苏氨酸激酶RIPK2（受体相互作用蛋白激酶2），它在免疫系统的调节中发挥作用。　　

　　这种激酶受II型抑制剂的抑制，但不受I型抑制剂（以活性酶促形式靶向催化位点）的抑制。为了证实这一趋势，作者确定了与ponatinib结合的RIPK2的第一个晶体结构，并确定了一个可用于开发新型II型抑制剂的变构位点。Ponatinib可降低单核细胞和巨噬细胞中RIPK2及其下游通路的磷酸化。此外，它会阻断RIPK2泛素化和炎症细胞因子的诱导，从而阻断炎症过程中涉及的核因子κB信号传导。作者得出结论，ponatinib和新型II型抑制剂可用于治疗以RIPK2激活和炎症相关癌症为特征的疾病。　　

　　最近，对ponatinib普纳替尼的生物利用度进行了新的研究。已经确定该化合物和N-去甲基普纳替尼(DMP)是一种活性代谢物，在小鼠模型中具有减少的脑积累，因为它们是多药外排转运蛋白ABCB1和ABCG2（ATP结合盒B1和G2)。始终如一地，ABCG2缺乏使DMP血浆水平增加约3倍。这些发现表明，ponatinib和ABCG2/ABCB1抑制剂的组合可用于治疗位于完整血脑屏障后的脑（微）转移患者，或这些转运蛋白在肿瘤细胞中高表达的患者。详情请扫码咨询：