Ponatinib帕纳替尼是一种泛FGFR抑制剂

　　Ponatinib是一种泛FGFR抑制剂。跨膜TKFGFR家族由四个成员（FGFR-1、-2、-3、-4）组成。这些酶，尤其是它们的突变或融合变体，与许多癌症有关。塔克等人研究了ponatinib与FGFR-1和FGFR-4的结合模式，发现它与酶的DFG-out构象结合，与其与Bcr-Abl的结合模式类似。因此，与其他可用的FGFR抑制剂不同，ponatinib是一种II型抑制剂。　　

　　在与8p11骨髓增殖综合征相关的某些类型的白血病和淋巴瘤中更常见的FGFR1融合蛋白是ZMYM2-FGFR1、Bcr-FGFR1、CEP110-FGFR1、FGFR1OP2-FGFR1、FOP-FGFR1和CUX1-FGFR1，它们是组成型激活的。目前已经描述了14种不同的FGFR1伴侣基因。Ponatinib剂量低于50nM，可抑制细胞中这些融合蛋白及其下游蛋白（PLCγ、STAT5、Src）的磷酸化，包括转化的鼠BaF3细胞、人KG1细胞和新建立的鼠SCLL（小细胞淋巴细胞淋巴瘤）)细胞系。在这些细胞中，该化合物诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，而它对相应的野生型(WT)细胞无活性。该化合物在SCLL和KG1小鼠模型中也有活性。特别是，在30mg/kg的剂量下，ponatinib显着延迟或阻止了异种移植小鼠KG1细胞的肿瘤发生。　　

　　在一项类似的研究中，蔡斯等人。研究了普纳替尼对ZMYM2-FGFR1和Bcr-FGFR1转化的Ba/F3细胞和FGFR1OP2-FGFR1阳性KG1A细胞系的抗增殖活性。与对照相比，用普纳替尼处理的所有细胞系均显示增殖减少和存活率降低。Ponatinib诱导细胞凋亡并降低FGFR1融合蛋白及其底物的磷酸化。对源自8p11骨髓增生综合征患者的细胞也获得了类似的阳性结果。　　

　　在FGFR1融合形式中，TPR（易位启动子区）-FGFR1融合是8p11骨髓增殖综合征中罕见但反复发生的事件。TPR-FGFR1融合蛋白导致不依赖细胞因子的细胞存活、增殖和粒细胞分化，这些都是发生在骨髓增生综合征慢性期的事件，其特征是骨髓增生。马利等人。研究了嵌合TPR-FGFR1激酶的转化潜力和定位，并评估了ponatinib和infigratinib（一种目前处于临床试验中的强效和特异性泛FGFR抑制剂）对用TPR-FGFR1融合蛋白。两种化合物均显示出对32Dcl3细胞的抗增殖作用，IC50个值分别为49.8和7.7nM，而对正常细胞不活跃。从刚刚报道的研究来看，ponatinib是一种治疗这种肿瘤的有前途的化合物。　　

　　Ponatinib还在一名患有FGFR1重排肿瘤的患者中进行了测试，该肿瘤表现为Bcr-FGFR1阳性三系T/B/骨髓混合表型急性白血病[38]]。考虑到疾病的严重程度，该化合物以每日45毫克的剂量作为单一药剂在标签外给药。该化合物导致淋巴结病的显着减少。然而，即使与常规化疗相结合，普纳替尼也不足以缓解疾病，患者需要进行同种异体造血干细胞移植(HSCT)。　　

　　在这个临床病例中，ponatinib帕纳替尼耐受性良好，并且与化疗相结合，是通向HSCT的桥梁。造血干细胞移植后，ponatinib消除了Bcr-FGFR1融合蛋白的存在，该蛋白在移植后几个月重新出现。不幸的是，在普纳替尼中断后融合蛋白再次上升。总之，需要在每个临床病例中评估ponatinib在这种罕见且致命的癌症中的潜在益处，详情请扫码咨询：