肾功能不全对他拉唑帕利(talazoparib)药效的影响

　　药代动力学 (PK) 研究表明他拉唑帕利（talazoparib）主要通过肾脏排泄以原形消除。目前的研究调查了不同程度的肾功能损害如何影响他拉唑帕利的 PK，并评估了他拉唑帕利在伴有/不伴有肾功能损害的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。

　　方法

　　患有晚期实体瘤且肾功能正常或通过估计肾小球滤过率测量的不同程度肾功能损害的患者（eGFR：轻度 = 60-89，中度 = 30-59，重度 = 15-29 mL/min/1.73 m2）是参加了这项开放标签、非随机、I 期研究。他拉唑帕利以 0.5 毫克/天的剂量口服给药，共 22 天。主要 PK 参数包括 0 至 24 小时的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）和稳态（第 22 天）时的最大观察血浆浓度 (Cmax)。还研究了安全性和耐受性。

　　结果

　　招募了 34 名患者。在第 22 天，与肾功能正常的患者 (n= 9) 相比，轻度 (n= 9)、中度 (n= 8) 或重度 (n= 8) 肾功能损害的患者分别有 12.2%、43.0%、他拉唑帕利 AUC0–24和 163.3% 增加，他拉唑帕利Cmax分别增加 11.1%、31.6% 和 89.3%。他拉唑帕利 通常耐受性良好，总体而言，不同肾功能组的治疗出现的不良事件特征没有显着差异。

　　结论

　　他拉唑帕利（talazoparib）的暴露量随着肾功能损害的加重而增加。总体而言，该研究证实了目前对轻度和中度肾功能不全患者（分别为 1 毫克/天和 0.75 毫克/天）的给药建议，并表明对于重度肾功能不全的患者，应考虑使用 0.5 毫克/天的较低起始剂量.

　　评估他拉唑帕利药代动力学 (PK) 的研究表明，未改变药物的肾脏排泄是他拉唑帕利消除的主要途径。该 I 期研究评估了肾功能不全对患有晚期实体瘤和不同程度肾功能不全的成年患者他拉唑帕利 PK 的影响。多次服用 0.5 mg 他拉唑帕利后，他拉唑帕利的稳态暴露量随着肾功能损害的加重而增加。与肾功能正常的患者相比，轻度、中度或重度肾功能不全患者的他拉唑帕利暴露量分别增加了 12.2%、43.0% 和 163.3%。总体而言，该研究证实了目前对轻度和中度肾功能不全患者（分别为 1 毫克/天和 0.75 毫克/天）的给药建议，并表明对于重度肾功能不全的患者，应考虑使用 0.5 毫克/天的较低起始剂量，Talazoparib 通常耐受性良好，总体而言，不同肾功能组的治疗出现的不良事件特征没有显着差异。

　　他拉唑帕利是一种聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 酶 1 和 2 的抑制剂。通过抑制PARP1和PARP2，的催化活性，并通过在单链DNA断裂，他拉唑帕利防止DNA修复捕集PARP，从而有选择地杀灭与DNA损伤修复（DDR）途径缺陷的肿瘤细胞，包括那些具有种系乳腺癌易感基因（BRCA) 1/2 改动。Talazoparib 1 mg 每日一次已在多个国家被批准作为单一疗法用于治疗有害或疑似有害生殖系BRCA1/2 突变、人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌。该批准基于关键性 III 期试验 (EMBRACA) 的结果，与医生选择的化疗相比，接受 talazoparib 治疗的患者在无进展生存期和患者报告的结果方面具有统计学意义和临床意义的改善。他拉唑帕利治疗耐受性良好，贫血、疲劳和恶心是最常见的不良事件 (AE)。3-4 级 AE 主要是血液学不良事件，55% 的服用他拉唑帕利的患者发生；然而，AE 可以通过剂量调整来控制，只有 1.4% 的患者由于血液学毒性而永久停止了他拉唑帕利治疗。

　　他拉唑帕利的药代动力学（PK）曲线已被表征，在这些研究中，他拉唑帕利在口服给药后被迅速吸收，首次出现最大观察到的血浆浓度 (Tmax)的中位时间范围为给药后约 1.0 至 2.0 小时。Talazoparib 在 0.025–1.1 mg 每天一次的剂量范围内表现出线性 PK，并且在每天给药 2–3 周后达到稳态。对晚期实体瘤患者进行的质量平衡和代谢分析研究结果表明，他拉唑帕利的肝脏代谢最少。单次口服14C-talazoparib 后，尿液和粪便中分别回收了平均 68.7% 和 19.7% 的总放射性剂量。尿液中未改变的他拉唑帕利排泄是主要的消除途径，占给药剂量的 54.6%，而在粪便中回收的未改变的 talazoparib 占 13.6%，表明肾脏排泄在消除未改变的 talazoparib 中起主要作用。肾功能受损可能会改变主要通过肾脏排泄消除的药物的 PK，以至于推荐剂量可能与肾功能正常患者使用的剂量不同。

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