乐伐替尼/仑伐替尼的剂量发现

　　肝细胞癌 (HCC) 占全球原发性肝癌发生的 90%。乐伐替尼（仑伐替尼）是一种多激酶抑制剂，被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌。在这项 2 期研究（研究 202）中，我们旨在确定晚期 HCC Child-Pugh A 级受试者的乐伐替尼最佳剂量。 来自健康成人和混合肿瘤类型受试者的 1 期研究以及研究 202 的汇总数据在患有 HCC 的受试者中，使用群体药代动力学方法进行了分析。通过逻辑回归分析探讨了导致第 1 周期停药或剂量减少的治疗突发不良事件与乐伐替尼暴露之间的关系。接受者操作特征分析用于研究乐伐替尼暴露和体重的最佳临界值，以确定早期剂量调整的高风险组。最终的药代动力学模型包括体重对表观清除率和体积的影响。稳态时血浆浓度-时间曲线下的乐伐替尼面积 (AUC) 与体重之间的关系表明，在 HCC 受试者中，随着体重降低，AUC 增加。观察到暴露-反应关系，乐伐替尼 AUC 较高和体重较低导致更早停药或减少剂量。体重和乐伐替尼 AUC 的最佳临界值分别为 57.8 kg 和 2430 ng·h/mL，以预测早期停药或剂量减少的高风险组。

　　肝癌是世界上癌症相关死亡的第二大常见原因，估计 2012 年约有 745 000 人死亡。肝细胞癌 (HCC) 是最常见的肝癌类型，占全世界90%的原发性肝癌发生。大多数患者（≥70%）被诊断为不可切除的疾病（局部晚期或转移性）并且生存前景不佳。3高达 90% 的 HCC 患者并发肝病，如肝炎、肝硬化或肝功能障碍。

　　HCC 的全身治疗选择有限；迄今为止，只有酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼在 2 期试验和 3 期试验中显示出适度的生存获益后，已被批准用于不可切除的局部晚期或转移性 HCC 的全身治疗。许多其他分子靶向疗法（例如，linifanib、brivanib、舒尼替尼和厄洛替尼联合索拉非尼）已经在 3 期研究中进行了测试，但没有一项研究证明了比索拉非尼有任何额外的抗肿瘤活性或生存获益。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种口服多激酶抑制剂，可选择性抑制血管内皮生长因子受体 1 至 3 的激酶活性，以及其他促血管生成和致癌途径，包括成纤维细胞生长因子受体 1 至 4、血小板衍生生长因子受体 α 和RET 和 KIT 原癌基因。根据一项 3 期随机试验的结果，乐伐替尼被批准作为治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌的单一药物，并与依维莫司联合治疗 1 次先前抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌。基于 2 期研究的治疗。

　　通过探索乐伐替尼在一系列剂量水平下的最大耐受剂量、安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和药效学特性、生物标志物和抗肿瘤功效，确定了 24 毫克每天一次 (QD) 的乐伐替尼单药剂量在具有 3 种不同给药方案的实体瘤受试者的全球 1 期计划中。单药乐伐替尼具有可控的毒性，并且在这些 1 期研究的每一项中都显示出抗肿瘤活性。

　　体外和体内研究表明乐伐替尼主要在肝脏中代谢。在人肝微粒体中，细胞色素 P450 (CYP) 3A4 是参与 CYP 介导的乐伐替尼代谢的主要 CYP 同工型（卫材存档数据）。一项在肝功能正常或轻度、中度或重度肝受损受试者中乐伐替尼 PK 特性的研究发现，那些患有严重肝病的受试者需要减少剂量。由于 HCC 患者并发肝病的毒性发生率很高，因此建议对这些患者的起始剂量进行评估。

　　因此，在该人群中进行了乐伐替尼的多中心、开放标签、1/2 期研究（研究 202；8 至 16 毫克/天，4 周周期）以确定适合 HCC 受试者的特定乐伐替尼剂量。

　　结论：

　　为了进一步在 HCC Child-Pugh A 级患者中进行乐伐替尼（仑伐替尼）的临床开发，建议体重≥60 kg 的受试者起始剂量为 12 mg，体重 <60 kg 的受试者起始剂量为 8 mg kg 以尽量减少早期剂量减少或停药。虽然 3 期研究中低体重受试者的起始剂量较低，但预计疗效可能与 2 期结果相似，因为体重较低的受试者和体重较高的受试者对乐伐替尼的估计暴露量相似。体重。总体而言，该模型为 HCC 受试者的未来研究提出了一种剂量方案，预计可实现最佳疗效和增强的安全性。微信扫描下方二维码了解更多：