用卡马替尼(INC280)靶向cMET会阻断肿瘤生长

　　cMET 受体的表达和激活与人类胰腺癌的肿瘤进展和化疗耐药有关。在这方面，我们在体外和体内评估了靶向 cMET 在胰腺癌模型中的效果。

　　方法

　　人（L3.6pl、BxP3、HPAF-II、MiaPaCa2）和鼠（Panc02）胰腺癌细胞系、内皮细胞（EC）和血管平滑肌细胞（VSMC）用于实验。此外，使用了对吉西他滨具有获得性抗性的人胰腺癌细胞系 MiaPaCa2 (MiaPaCa2(G250))。为了靶向 cMET 受体，使用了口服可用的 ATP 竞争性抑制剂卡马替尼（INC280）。通过生长测定、蛋白质印迹、运动测定和ELISA确定cMET抑制对癌症和基质细胞的影响。此外，原位异种和同基因小鼠（BALB-C nu/nu；C57BL/6）模型用于评估单独靶向 cMET 和与吉西他滨联合靶向 cMET 的体内功效。

　　结果

　　卡马替尼（INC280）治疗会削弱胰腺癌细胞和内皮细胞中信号中间体的激活，尤其是当细胞被肝细胞生长因子 (HGF) 刺激时。此外，用卡马替尼（INC280）处理后，癌细胞和 EC 响应 HGF 的运动性降低。仅检测到对 VSMC 的轻微影响。有趣的是，MiaPaCa2(G250) 显示 cMET 表达增加，cMET 抑制消除了 HGF 诱导的对生长、运动和信号传导以及 DFX 缺氧 HIF-1alpha 和 MDR-1 表达的影响。在体内，单独使用卡马替尼（INC280）治疗导致异种和同基因模型中原位肿瘤生长的抑制。类似于体外结果，用吉西他滨治疗后 cMET 表达增加，并且 cMET 抑制剂与吉西他滨的组合提高了原位同基因模型中的抗肿瘤能力。免疫组织化学分析揭示了对肿瘤细胞增殖 (Ki67) 和肿瘤血管化 (CD31) 的显着抑制。最后，即使在疾病晚期开始使用 cMET 抑制剂进行治疗时，吉西他滨与卡马替尼（INC280）的组合也显着延长了原位同基因肿瘤模型中的生存期。

　　结论

　　这些数据提供的证据表明，靶向 cMET 联合吉西他滨可能对人类胰腺癌有效，并需要进一步的临床评估。

　　在欧洲和美国，胰腺癌是癌症相关死亡的第四大原因，因此是最具侵袭性的恶性肿瘤之一。由于胰腺癌通常在局部晚期或转移阶段被诊断出来，因此只有 10-20% 的患者可以通过手术作为唯一的治愈选择。迄今为止，吉西他滨被认为是晚期胰腺癌的标准化疗药物。尽管与吉西他滨相比，5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂 (FOLFIRINOX) 的组合最近显示寿命延长了 4 个月，但该方案具有严重的副作用，因此仅适用于极少数患者。因此，迫切需要基于胰腺癌分子生物学的新治疗方案来提高患者的生存率。

　　在本研究中，我们评估了在胰腺癌模型中使用 INC280 靶向 cMET 的抗肿瘤活性，并发现对 HGF 诱导的癌细胞运动和信号传导的体外抑制作用，以及耐药性介导特性的逆转。为了在体内验证我们的发现，我们最初使用了原位异种小鼠模型，随后使用了原位同基因小鼠模型，因为后一种模型具有功能性免疫系统。在这些实验性小鼠模型中，INC280 与吉西他滨联合对肿瘤生长的评估提供了体内证据，表明靶向 cMET 具有可用于改善胰腺癌患者预后的潜力。

　　胰腺癌仍然是人类最具破坏性的肿瘤实体之一，手术切除是唯一的治疗选择。然而，大多数患者都处于不能选择手术的阶段。因此，迫切需要新的治疗机会来改善预后。在目前的研究中，我们通过在胰腺癌模型中使用一种新型的口服 ATP 竞争性抑制剂来评估靶向 cMET 的效果。我们的结果表明，cMET 抑制会损害人类和鼠胰腺癌细胞系中 HGF 诱导的致癌信号中间体的激活。此外，用 cMET 抑制剂治疗可减少体内肿瘤生长与吉西他滨联合使用时，可最有效地延长小鼠的存活时间。总之，我们的结果表明，靶向 cMET 可能是一种改善胰腺癌患者预后的新方法。

　　总之，本研究表明靶向 cMET 可能导致有效抑制胰腺癌的肿瘤生长，即使是在晚期肿瘤阶段。特别是，通过 cMET 抑制剂卡马替尼（INC280）抑制肿瘤细胞中的吉西他滨耐药性可能会改善当前用于治疗胰腺癌患者的抗肿瘤治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：