托法替尼Tofacitinib增加了肺中的MDSC

　　在研究中，我们表明托法替尼通过促进MDSC在SKG小鼠肺中的扩张来抑制ILD的进展。肺MDSCs抑制CD4+T细胞增殖和Th17细胞分化。　　

　　据我们所知，这是第一份显示托法替尼可有效治疗RA-ILD小鼠模型的报告。CD4+T细胞和DC都有助于RA-ILD的发病机制。先前的报告表明托法替尼抑制Th17细胞分化和DC激活。我们还证明托法替尼在体外抑制CD4+T细胞增殖、Th17细胞分化和BMDC分化。直接抑制这些致病性免疫细胞将是tofacitinb抑制ILD进展的原因之一。此外，我们在本研究中表明，托法替尼通过MDSC扩增抑制ILD。　　

　　我们之前曾报道托法替尼促进BM和脾脏中MDSC的扩张，并改善SKG小鼠的关节炎，但我们没有检测到炎症部位（例如关节）中MDSC的扩张。重要的是，在这项研究中，我们发现托法替尼增加了发炎肺中的MDSC。我们之前报道过MDSCs在ILD的早期阶段增加，并且CD11b+Gr1暗淡tolDC样细胞在SKG小鼠的ILD晚期阶段增加。虽然我们表明CD11b+Gr1暗淡tolDC样细胞抑制SKG小鼠ILD的进展，MDSCs在发炎肺中的作用尚不清楚。在这项研究中，我们发现托法替尼增加了肺中的MDSC，但不增加CD11b+Gr1暗淡的tolDC样细胞。此外，托法替尼在体外增加了从BM细胞而非肺细胞分化的MDSC的比例。这些结果表明MDSCs在BM中扩张并迁移到发炎的肺部，在那里它们减少了ILD早期的肺部炎症。因此，没有必要扩大CD11b+Gr1暗淡的tolDC样细胞。　　

　　众所周知，GM-CSF是MDSCs扩增的重要细胞因子之一。另一方面，GM-CSF和IL-4的组合通过诱导MDSC分化为成熟DC来抑制MDSC的扩增。GM-CSF受体传递与JAK2同源二聚体相关的GM-CSF信号，而IL-4受体通过JAK1和JAK3传递IL-4信号。我们之前已经证明，在体外添加选择性JAK1抑制剂或选择性JAK3抑制剂可增加MDSC的数量。相比之下，选择性JAK2抑制剂不影响MDSC的数量。这些结果表明JAK2（但不是JAK1或JAK3）信号对MDSC的扩增至关重要。由于在细胞试验中托法替尼抑制通过JAK1和JAK3的信号传导，其选择性是JAK2的5-100倍，GM-CSF信号可能传输到细胞中，而IL-4信号不会，导致MDSC扩增但不DC分化。托法替尼的体内浓度可能高于JAK1和JAK3的抑制水平，但不高于JAK2，这促进了ILD诱导的SKG小鼠肺中MDSC的扩增。　　

　　众所周知，STAT3在MDSCs的扩增中起着关键作用。在这里，我们发现托法替尼Tofacitinib抑制来自发炎肺的MDSC中STAT1和STAT5的磷酸化，但不抑制STAT3的磷酸化。因此，相对较高的STAT3信号可能会诱导肺部MDSC扩张。详情请扫码咨询：