阿帕他胺Apalutamide在mCRPC患者中是安全且耐受良好的

　　这是第一项前瞻性地显示先前AAP暴露对结果的影响的研究，并强调了仅依靠PSA反应来评估治疗益处的局限性。对于未使用AAP和暴露于AAP的患者，使用阿帕他胺治疗后12周研究后的PSA反应率为88%（25人中的22人）和22%（18人中的4人），至PSA进展的中位时间为18.5个月和3.8个月，分别表明该药物对前者有效，而对后者的疗效有限。然而，对于AAP后组来说更重要的是，43%（21名中的9名）仍在接受治疗6个月或更长时间（95%CI，22-66），其中5名患有PSA下降>50%。结果表明，简单地将PSA下降≥50%作为确定的临床队列的“有利治疗效果的指标”可能低估了可能受益的患者比例。公认的mCRPC异质性可导致单个病变的进展，而不是全身进展，而全身进展并不总是反映在PSA反应中。正是出于这个原因，PCWG3定义了“不再临床受益”的结果衡量标准，以确保患者从中受益的药物不会过早停止。　　

　　总体而言，AAP初治队列中药物暴露的中位持续时间（21个月）优于在接受其他AR靶向疗法（如醋酸阿比特龙）治疗的未化疗mCRPC患者中观察到的中位暴露持续时间（13.8个月）和恩杂鲁胺(16.6个月)在一线设置。然而，直接比较受到纳入的样本量较小的限制。最常见的不良事件（主要是1级或2级）是疲劳、腹泻、恶心和腹痛。3级和4级不良事件很少发生。大多数皮疹或瘙痒的不良事件为1级和2级，并且不会导致剂量调整。AAP后队列中的一名患者出现3级红斑皮疹，导致剂量中断。　　

　　鉴于AR拮抗剂对GABAA受体的脱靶效应可能导致癫痫发作，安全性是本研究的重要组成部分。在临床前模型中，apalutamide表现出有希望的特征，具有相对较低的脑渗透率和较高的治疗指数。重要的是，在这项临床研究中没有观察到癫痫发作，该研究共招募了约100名患者。这不仅表明使用apalutamide作为单一药物的潜力，而且支持未来联合疗法的开发，其中药物的耐受性和安全性是联合药物时需要考虑的重要方面。　　

　　直到2010年，多西他赛是唯一在mCRPC中显示总生存获益的获批治疗方法。现在，几种新的治疗方法已被证明可以延长寿命并获得美国食品和药物管理局的批准。。鉴于药物开发和药物批准的快速步伐不断扩大mCRPC患者可用的治疗选择范围，测序和测试组合策略的问题变得至关重要。由于导致对醋酸阿比特龙的内在或早期耐药性的生物学因素可能不同于初始反应后的获得性耐药性，并预测随后使用AR靶向药物治疗的疗效有限，至少6个月的先前醋酸阿比特龙是AAP后队列的资格要求，从而确保患者在使用第一种AR靶向药物之前已经获得治疗益处。阿帕他胺对AAP暴露时间较短（3-6个月）患者的疗效仍然是一个悬而未决的问题。　　

　　尽管两组对治疗都有一定程度的反应，但两个队列的不同治疗时间突出了根据先前暴露和对先前治疗的反应来表征患者的重要性。同样未知的是，如果使用针对AR信号轴上不同点的药物组合，例如醋酸阿比特龙和阿帕他胺Apalutamide，相对于本试验中进行的药物测序，结果是否会更好。　　

　　总体而言，阿帕他胺在mCRPC患者中是安全且耐受良好的。安全性特征与mCRPC的I期试验以及非转移性CRPC的II期数据一致。mCRPC患者的临床获益证据在AAP初治患者(80%)和AAP术后(43%)患者中均得到证实，这些患者继续接受治疗6个月或更长时间。这些结果支持了阿帕他胺的进一步临床开发，该药物在晚期前列腺疾病范围内正在进行，包括非转移性CRPC(NCT01946204)和mCRPC(NCT02257736)的随机III期试验。详情请扫码咨询：