舒尼替尼Sunitinib治疗晚期肾癌的机制原理详情

　　舒尼替尼（Sunitinib）靶向化疗是一种高度选择性的方法，可提高抗肿瘤活性和治疗肾细胞癌、慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤等癌症，同时降低毒性与传统化疗相比。然而，酪氨酸激酶抑制剂也会抑制这些分子在非肿瘤细胞中的正常变异，这会导致毒性副作用，如心脏毒性。舒尼替尼抑制所有受体酪氨酸激酶，其中包括血小板衍生生长因子 (PDGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF)，它们参与血管生成和肿瘤增殖。舒尼替尼还可以抑制 AMPK 通路，即所谓的脱靶毒性。这些途径的抑制会导致心脏功能受损，尽管与其他化疗药物相比，舒尼替尼严重不良事件的发生率较低。

　　舒尼替尼通过抑制多种生长因子途径（也由 PDGFR 和 VEGFR 介导）影响心脏能量稳态，所有这些途径都在心肌细胞中发挥重要作用，但也可以通过抑制 AMPK 信号来破坏线粒体功能，这已在培养的心肌细胞和口服舒尼替尼的小鼠中得到广泛研究。作者检查了两名在舒尼替尼治疗下出现严重左心室功能障碍的胃肠道间质瘤患者的心内膜心肌活检；透射电子显微镜显示线粒体结构异常。此外，用高剂量舒尼替尼处理的大鼠新生心肌细胞显示线粒体细胞色素c释放和 caspase-9 激活，导致细胞凋亡。暴露于舒尼替尼还诱导了 ΔΨ 破坏和细胞内 ATP 的大量减少。

　　对每天接受舒尼替尼治疗的小鼠心脏组织的检查显示出与在人类中观察到的相似的特征：异常的组织病理学变化，包括线粒体肿胀，表明 mPTP 开放和能量衰竭以及嵴破裂。值得注意的是，通过给予去氧肾上腺素并用舒尼替尼喂养它们来诱导小鼠高血压显示，与单独用去氧肾上腺素治疗的小鼠相比，这些动物的心脏凋亡增加了7倍。这一证据表明，线粒体功能障碍的诱导是介导该药物不良反应的主要机制，而细胞死亡被认为是继发于额外的心脏损伤。

　　在心脏压力增加的情况下，AMPK 在维持心脏能量稳态方面的作用至关重要；因此，舒尼替尼诱导的 AMPK 信号中断可能导致观察到的心脏功能障碍。AMPK 在代谢压力条件下充当主代谢控制器，促进转换为能量生成并抑制合成代谢途径。AMPK 调节乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 的活性，该酶控制游离脂肪酸的摄取和代谢，游离脂肪酸是心肌细胞的主要能量来源。

　　给动物施用舒尼替尼可降低心肌中 ACC 的磷酸化，这表明 AMPK 活性降低。在压力超负荷的情况下，受损的 AMPK 信号可能导致无法适应收缩压超负荷，并可能诱发严重的心脏功能障碍。出于这个原因，舒尼替尼对 AMPK 信号的抑制会导致心脏功能障碍和心力衰竭在心脏压力增加的情况下，并且可能至少是舒尼替尼诱导的心脏毒性的部分原因。事实上，已经发现组成型活性 AMPK 的突变形式的过度表达可以保护心肌细胞免受舒尼替尼诱导的压力。此外，发现家族性肥厚型心肌病与 AMPK 调节亚基的突变有关，这强化了 AMPK 信号传导障碍导致心力衰竭的假设，尽管机制尚未完全阐明。

　　AMPK 活化剂 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-呋喃核糖苷 (AICAR) 已被研究作为减少人和动物心肌缺血损伤的潜在疗法。AMPK 是一种嘌呤核苷类似物，应该对不同途径起到心脏保护作用，包括减少氧化应激和血小板聚集。Terai 及其同事已经证明，AICAR 可减轻暴露于缺氧应激的大鼠心肌细胞的细胞死亡，而这种作用可通过阻断 AMPK 信号传导而逆转。

　　基于此数据，线粒体功能障碍可能有可能是中介舒尼替尼毒性的主要机制。另一个假说涉及舒尼替尼依赖性细胞色素c ^释放和细胞凋亡，这可能导致从促凋亡因子为的下列激活核糖体S6激酶（RSK）抑制舒尼替尼实现。相比之下，赵和他的同事表现出对大鼠的H9c2心肌细胞舒尼替尼显示抗增殖作用，而不诱导细胞凋亡。事实上，所有的细胞凋亡标记分析（包括胱天蛋白酶3切割位，切割的PARP，和染色质凝聚）为舒尼替尼治疗后检测不到的，而在这些细胞中，舒尼替尼极大地增加了自噬通量，通过微管的高表达所揭示相关蛋白1A / 1B轻链3（LC3）II这表明自噬是与它的细胞毒性[相关联的另一舒尼替尼诱导的过程。

　　我们已经在上面的是线粒体功能障碍讨论可导致骨骼肌毒性以及，包括骨骼肌萎缩，虚弱，和胰岛素抵抗。有一些关于舒尼替尼对骨骼肌影响的数据。已经发现，在癌症患者的骨骼肌萎缩是剂量限制性毒性的患者中一个显著预测接收舒尼替尼和恶病质患者经历更高的舒尼替尼相关的毒性。

　　反之，最近，一些学者发现轴承肾癌的小鼠舒尼替尼防止恶病质和肌肉萎缩延长生存期。舒尼替尼能扭转恶病质表型，这是没有关联到这种药物的直接抗肿瘤活性。虽然与先前的数据相冲突，研究者发现也防止恶病质小鼠轴承C26结肠癌，可能是由于舒尼替尼的能力，可以降低分解代谢途径通常在癌症诱导的恶病质增强，包括STAT3的过度激活骨骼肌质量损失和MuRF-1途径。现在舒尼替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。