他达拉非(Tadalafil)在儿科人群中的药代动力学和安全性

　　评估每日一次 (QD) 他达拉非（Tadalafil）在儿科肺动脉高压 (PAH) 患者中的药代动力学和安全性，为进一步研究建立合适的剂量范围。

　　方法

　　这是一项开放标签、多中心、国际、多剂量递增研究。根据体重，年龄≥2 岁的患者被纳入 3 个队列中的 1 个队列：重量级（≥40 kg）、中等重量（25 至 <40 kg）和轻型（<25 kg）。每位患者接受他达拉非 QD 10 周：低剂量 5 周，然后高剂量 5 周。每个队列的剂量旨在产生在 PAH 成人中由 5-10 mg（低剂量）或 20-40 mg（高剂量）他达拉非产生的范围内的血浆他达拉非浓度。在整个试验过程中评估了1 个给药间隔期间的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUCτ)、最大浓度和表观清除率，以及安全性和耐受性。

　　结果

　　该研究招募了 19 名 2-17 岁、体重 9.9-76.0 kg 的患者。在所有患者中，他达拉非在高剂量时的中位（范围）稳态 AUCτ为 7243 (3131–13 088) ng•h/mL。未接受波生坦治疗的患者的浓度高于接受波生坦治疗的患者，但这两个人群均在各自服用 20-40 mg QD 的成年患者的范围内。他达拉非具有可接受的安全性，与他达拉非在成人中的已知安全性一致。

　　结论

　　他达拉非（Tadalafil） 40 mg QD 用于≥40 kg 的患者，以及 20 mg QD 用于 <40 kg 且年龄≥2 岁的患者，适用于儿科 PAH 患者的进一步研究。

　　肺动脉高压 (PAH) 是一种进行性肺血管病变，可导致右心室衰竭和死亡。PAH 与环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平降低有关，这是由于肺动脉血管内皮中一氧化氮合酶的表达很少或不表达而导致一氧化氮释放受损所致。cGMP 的作用部分由磷酸二酯酶介导。磷酸二酯酶 5 (PDE5) 是肺血管系统中主要的磷酸二酯酶同工酶；它通常会降解 cGMP，因此抑制 PDE5 会增加内源性 cGMP，从而松弛肺血管平滑肌细胞并扩张肺血管床。

　　世界范围内存在多种治疗成人 PAH 的治疗选择。他达拉非（Tadalafil） 40 毫克每日一次 (QD) 是一种有效的选择性 PDE5 抑制剂，口服给药，被批准用于治疗成人 PAH。他达拉非的肺动脉高压反应 (PHIRST) 是一项全球 3 期研究，该研究在成人 PAH 患者中评估了他达拉非 16 周。他达拉非 40 毫克 QD 具有良好的耐受性并与改善的运动能力相关，并且，根据这项研究，他达拉非被批准用于成人治疗成人 PAH。尽管成人治疗取得了进展，但仍缺乏针对儿童 PAH 的批准疗法。目前，批准用于成人的疗法通常用于儿童7因此，有必要评估此类治疗在儿科 PAH 患者中的安全性和有效性，以便临床医生对该治疗方案做出明智的决定。体重调整后的他达拉非剂量为 1.0 ± 0.4 mg/kg/day和 0.991 ± 0.540 mg/kg/day，在儿科 PAH 患者中具有良好的安全性。在这里，我们报告了 QD 他达拉非治疗 PAH 儿科患者的药代动力学 (PK) 和安全性，以建立适当的剂量范围以进行进一步的临床研究。

　　本研究中儿科患者的目标暴露范围基于他达拉非成人 PAH 患者的 3 期 PHIRST 研究的疗效和 PK 数据。该试验的主要疗效终点是 6 分钟步行距离，其改善呈剂量依赖性。他达拉非治疗 16 周后，无论是否使用波生坦，20 毫克和 40 毫克剂量的模型预测的 6 分钟步行距离增加 > 30 m。在成人 3 期试验中，只有 40 毫克剂量达到了统计学显着性；然而，数据显示服用 20 毫克他达拉非的患者和服用 40 毫克他达拉非的患者之间模型预测的 6 分钟步行反应只有很小的差异。

　　总之：他达拉非（Tadalafil）耐受性良好，本研究的总体安全性与他达拉非已知的安全性一致。综合考虑他达拉非剂量和目前的研究结果，服用 40 mg QD 且体重≥40 kg 或服用 20 mg QD 且体重 <40 kg 且年龄≥2 岁的 PAH 儿科患者的他达拉非暴露在接受 20-40 mg QD 治疗的成年患者的 AUC 范围。这些剂量适用于进一步的临床研究。微信扫描下方二维码了解更多：