卡马替尼（Capmatinib）是一种 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，最近已被批准用于治疗MET外显子 14 (METex14)跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。药物诱导的间质性肺病 (ILD) 是一种相对罕见但可能严重的 TKI 用于肺癌治疗的副作用。在这里，我们报告了一例在携带METex14 跳跃突变的NSCLC 患者中卡马替尼诱导的 ILD。如果怀疑 ILD，应立即停用卡马替尼（Capmatinib），并应考虑使用皮质类固醇治疗。
MET的遗传改变在 4.3% 的肺腺癌和 3.0% 的鳞状细胞肺癌中检测到 ex14。这些改变是类似于EGFR和ALK改变的可靶向驱动突变，鉴于携带METex14 改变的肺腺癌对 MET 抑制显示出实质性的临床反应。药物诱导的 ILD 是一种相对罕见但可能严重的 TKI 用于肺癌治疗的副作用。
案例报告
一名 68 岁男性前吸烟者（50 包年）日本血统，被诊断为 IV 期肺腺癌（cT3N3M1c），伴有多发胸膜播散以及腹内淋巴结阳性。他服用苯磺酸氨氯地平作为常规药物，基线时没有临床明显的 ILD。使用 Applied Biosystems 7500 实时 PCR 系统对活检的肿瘤组织进行分析，结果显示METex14 跳跃突变。鉴于缺乏批准的 MET 靶向治疗，该患者参加了 2 期试验 GEOMETRY mono-1 的队列 5b（初治），并以 400 mg 的剂量每天两次口服卡马替尼。治疗29天后，因发热、呼吸困难入院。他在室内空气中的氧饱和度为 90%。没有发现诸如水肿或颈静脉扩张之类的发现。实验室检查显示 B 型利钠肽水平为 56.0 pg/mL（正常范围；0-20 pg/mL），KL-6 水平为 531 U/mL（正常范围；<500 U/mL）。痰培养阴性。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右肺广泛实变，双肺多发磨玻璃影 (GGO)，尽管左下叶的原发肺病灶缩小。立即停止卡马替尼治疗，并给予哌拉西林和他唑巴坦经验性治疗。抗生素治疗四天后，他的发烧仍然存在，CT 显示两个上叶的 GGO 进展。我们进行了支气管镜检查以确定肺炎的潜在病因，支气管肺泡灌洗液的细胞分析显示淋巴细胞模式。右肺标本的苏木精-伊红染色显示小圆形炎性细胞和中性粒细胞的轻度浸润，提示肺泡炎。基于这些临床特征，我们诊断为卡马替尼诱导的 3 级 ILD。我们开始每天 60 mg 的泼尼松龙治疗。患者临床症状逐渐好转，出院后接受泼尼松龙 20 毫克/天治疗 1 个月。
卡马替尼（Capmatinib）于 2020 年 5 月获得美国食品药品监督管理局和日本厚生劳动省于 2020 年 6 月批准用于治疗METex14 跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌。事实上，越来越多的证据支持在携带此类突变的 NSCLC 患者中使用 MET-TKI。新一代测序 (NGS) 在肿瘤和血液样本中的应用越来越多，导致在NSCLC 患者中相对频繁地识别出METex14 突变。这些突变似乎在老年人中更常见，年龄也是 ILD 的危险因素。
据我们所知，我们的报告是第一个提供卡马替尼相关 ILD 作为一线治疗的 CT 和组织学证据。另一例先前接受过帕博利珠单抗治疗的患者发生了卡马替尼（Capmatinib）引起的肺炎。最近的研究表明肝细胞生长因子及其受体 (MET) 的信号传导抑制组织纤维化。目前尚不清楚 MET-TKIs 是否影响这种抗纤维化作用，MET-TKIs 肺毒性的潜在机制尚不完全清楚。在 tepotinib（一种与卡马替尼相同类别的 TKI）的临床试验中，ILD 的发展导致两名患者 (1.3%) 永久停药。最近在四项临床试验（PROFILE 1001、1005、1007 和 1014）中对 1669 名接受克唑替尼（一种靶向 MET 的多激酶 TKI 的患者）进行的回顾性研究报告称，ILD 的总体发生率为 1.2%，尽管发生率更高，为 3.7 % 在日本患者中。日本的药物性肺损伤发生率高于其他国家。对于这种情况，应酌情考虑使用皮质类固醇治疗。尽管本报告中的患者出现了类固醇敏感性 ILD，但 MET-TKI 仍有可能诱发严重的急性 ILD。因此，医生应该认识到卡马替尼有可能在某些患者中引起急性间质性肺炎。本案例强调需要确定 ILD 的危险因素和潜在病因，以便制定有效的策略来监测接受 MET-TKI 治疗的患者的这种情况。
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