卡马替尼(INC280)的副作用有什么

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 仍然是全球癌症死亡的主要原因。随着对支持肺癌发病机制的分子改变有了更深入的了解，现在有多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 被批准用于无数靶点，包括BRAF和EGFR 中的激活突变以及涉及ALK、NTRK、RET和ROS1 的融合。此外，还有针对致癌驱动因素的疗法的新数据，例如HER2突变、KRASG12C 突变、MET外显子 14 (METex14) 改变和NRG1融合。迄今为止，针对 MET 信号通路在 MET TKI 的几项随机试验中产生了令人失望的结果。本综述将重点关注 METex14 改变，包括实际诊断考虑、卡马替尼在早期试验中的有希望的疗效数据以及 METex14 改变的 NSCLC 治疗前景的未来方向。

　　MET TKI 可以根据结合位点和机制进行广泛分类。I 型抑制剂具有 ATP 竞争性，并在 MET 激活环中与 Y1230 结合。Ia 型抑制剂（如克唑替尼）也与溶剂前沿甘氨酸残基 G1163 相互作用，导致更大的脱靶效应，而 Ib 型抑制剂（如卡马替尼、tepotinib 和 savolitinib）与 Y1230 的相互作用更强，但不与 G1163 相互作用。II 型抑制剂，例如卡博替尼结合延伸至疏水性后袋的 ATP 腺嘌呤结合位点，这意味着效力取决于 MET 蛋白的激活状态。

　　卡马替尼 (INC280) 是一种 Ib 型抑制剂，是一种有效的高选择性口服 MET 抑制剂。在临床前研究中，它已被证明可以阻止 MET 磷酸化和 MET 依赖性细胞系中关键下游效应器的激活。此外，还观察到对 EGFR 和 HER3 等其他信号通路的多效性影响。在 1 期试验 (NCT01324479)的剂量递增部分中，38 名患者接受了卡马替尼治疗，起始剂量为 100 毫克，每天两次，胶囊配方。该队列中没有 NSCLC 患者。剂量限制性毒性 (DLT) 发生在 200mg bid（3 级疲劳）、250mg bid（3 级胆红素增加）和 450mg bid 胶囊（3 级疲劳）的剂量水平；然而，未达到最大耐受剂量 (MTD)。在 600mg bid 胶囊制剂剂量水平没有 DLT，此外，发现 400mg bid 片剂具有相当的耐受性和暴露量。由于该剂量水平有望实现并维持对 MET 的抑制，因此这成为推荐的 2 期剂量 (RP2D)。总体而言，卡马替尼耐受性良好，恶心 (32%)、食欲下降 (29%)、呕吐 (29%) 和疲劳 (26%)，这是最常见的所有级别卡马替尼相关不良事件 (AE)。疲劳 (8%)、ALT 升高 (5%) 和食欲减退 (5%) 是最常见的 3 级或 4 级卡马替尼相关 AE。

　　试验中包括了几个剂量扩展队列，包括两个针对晚期 NSCLC 患者的队列。第一个包括 MET 失调的 NSCLC，定义为 MET 过表达和扩增。第二个队列由 IHC 检测到 MET 过表达的EGFR野生型 NSCLC 组成。事后分析使用基因拷贝数 (GCN) 和荧光原位杂交 (FISH) 和MET扩增进一步评估了 MET 状态NGS 突变。总共招募了 55 名患者（第一队列中 26 名，第二队列中 29 名）。总反应率为 20%（95% CI 10.4–33.0），MET GCN ≥6 患者（n=15）的反应率为 47%。然而，重要的是，所有四名 METex14 改变的患者都实现了肿瘤反应，包括一个完全反应 (CR)。最常见的所有级别卡马替尼相关 AE 包括恶心 (42%)、外周水肿 (33%) 和呕吐 (31%)，> 10% 的患者未发生 3 级或 4 级卡马替尼相关 AE。

　　卡马替尼被批准用于片剂配方，起始剂量为 400mg 每天两次，含或不含食物，片剂的规格为 150mg 或 200mg。在出现不良反应的患者中，可以考虑将剂量减至 300mg bid，随后减至 200mg bid。对于不能耐受 200mg bid 剂量水平的患者，建议永久停药。

　　临床上显着的不良反应包括肺炎和肝毒性。在 GEOMETRY mono-1 中，3 级或更高级别肺炎的中位发病时间为 1.4 个月（范围 0.2-14.4），3 级或更高级别 AST/ALT 升高为 1.4 个月（范围 0.5-4.1）。对于任何级别的肺炎和 4 级 AST/ALT 升高，或在胆红素增加 >2 倍正常上限 (ULN) 的情况下 2 级或更高的 AST/ALT 升高，建议永久停止治疗。对于 3 级 AST/ALT 升高而不增加胆红素，如果恢复到基线 AST/ALT 需要超过 7 天，建议中断剂量并随后减少剂量。

　　如前所述，常见的毒性包括外周水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。在 GEOMETRY mono-1 中，54% 的患者需要中断剂量，23% 的患者需要减少剂量。剂量减少常见的原因是外周水肿、ALT 升高、血肌酐升高和恶心。外周水肿尤其出现在其他靶向 MET 通路的药物中，可能需要通过抬高肢体、弹力袜和偶尔使用利尿剂进行额外管理。微信扫描下方二维码了解更多：