奥希替尼AZD9291的群体药代动力学和暴露反应

　　开发奥希替尼 (AZD9291) 及其代谢物 (AZ5104) 的群体 (pop) 药代动力学 (PK) 模型，并研究选定疗效和安全性参数的暴露-反应关系。

　　方法

　　PK、安全性和有效性数据来自两项非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者研究 (n =748) 和一项健康志愿者研究 (n =32)，在单次或多次每日一次给药 20-240 mg 后奥希替尼。非线性混合效应建模用于表征popPK。个体暴露值用于研究与实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）疗效参数和关键安全性参数（皮疹、腹泻、QTcF）的关系。

　　结果

　　开发了一种以联合方式充分描述奥希替尼及其代谢物 AZ5104 的 popPK 模型。在分析中，体重、血清白蛋白和种族被确定为 PK 的显着协变量，但未发现对奥希替尼暴露具有临床相关影响。在所研究的剂量范围内，未确定暴露量和功效之间的关系。在暴露与皮疹或腹泻的发生之间以及浓度与 QTcF 之间观察到线性关系，在最大浓度 80 mg 每天一次的情况下，预测平均值（90% 置信区间上限）增加 14.2 (15.8) ms稳态剂量。

　　结论

　　为奥希替尼和 AZ5104 开发了 PopPK 和暴露-反应模型。暴露与疗效之间没有关系，但观察到暴露与安全终点（皮疹、腹泻和 QTcF）之间存在线性关系。

　　奥希替尼 (AZD9291) 是表皮生长因子受体突变阳性（EGFRm；酪氨酸激酶抑制剂 [TKI] 敏感性赋予突变）和双重 EGFRm/T790 M 突变阳性（T790 M；TKI 耐药性赋予突变）受体的强效不可逆抑制剂EGFR 的形式，但设计为对野生型 EGFR的活性有限。

　　奥希替尼对 EGFR T790 M 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者有效，这些患者未经治疗或在先前使用 EGFR TKI 治疗期间出现疾病进展。奥希替尼治疗与可控的不良事件 (AE) 相关，主要是皮疹和腹泻，这是野生型 EGFR 抑制的典型特征。

　　这项研究是第一个评估奥希替尼 PK 的基于人群的方法，并且能够评估关键疗效和安全性终点的 ER 关系。

　　从第一组患者中观察到的奥希替尼阳性临床活性意味着患者研究 (AURA) 首次快速招募患者，从而在 20-240 mg 剂量范围内的大量患者中收集到相对丰富的数据。两项 II 期研究（AURA 扩展和 AURA2）提供了 80 mg 的进一步数据，并调查了对 QTcF 的潜在影响。

　　在 20-240 毫克剂量范围内，奥希替尼或 AZ5104 暴露没有改变反应概率。同样，没有证据表明暴露与 DoR 或目标病变大小相对于基线的最佳百分比变化之间存在关系，尽管在本次分析时参与 II 期研究的患者的 DoR 数据尚不成熟。同样，数据太不成熟，无法评估无进展生存期或总生存期。由于研究的所有剂量都是有效的，因此缺乏 ER 关系可能是因为在此暴露范围内已达到最大反应，但基本上不存在在较低暴露下药物效应程度较低的证据。

　　虽然没有明显的疗效 ER 关系，但安全性 ER 关系是明显的。出现皮疹或腹泻的可能性随着暴露而增加，并且确定了 ΔQTcF 和奥希替尼浓度之间的线性关系。与替代疗法相比，批准的 80 mg 剂量下的皮疹和腹泻效应被认为是有限的，并且预测的 ΔQTcF 效应的量化为开处方者提供了有价值的信息。

　　本文中提出的综合药物计量方法能够对使用奥希替尼治疗 EGFR T790 M 突变阳性 NSCLC 患者进行最明智的获益-风险评估。使用奥希替尼观察到一个大的治疗窗口，在所有研究剂量下都有明显的临床活性，并且没有定义最大耐受剂量。虽然确定了影响奥希替尼 PK 的协变量，但预计没有一个协变量会使暴露增加 2 倍以上（大于 160 毫克剂量）或减少至 50% 以下（低于 40 毫克剂量），因此有没有确定需要调整剂量的协变量。这些分析支持的结论是，每日一次的剂量为 80 毫克，这是美国、欧盟和日本批准的剂量，提供了一个积极的利益-风险概况，最大限度地提高了临床活动，同时最大限度地减少了基于不同人群的协变量的不良反应概率。微信扫描下方二维码了解更多：