鲁索替尼ruxolitinib治疗患者的具体详细情况

　　在开始使用鲁索替尼（ruxolitinib）治疗后的中位时间为 21 天（IQR，17-26）时，共有 23 名患者（67.6%）在复查上呼吸道拭子时 PCR 阴性。表现出阴性 PCR 检测不受使用抗病毒药物的影响（HR，0.58；CI，0.1-3.6）。在接受鲁索替尼的患者中，淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞以及髓样和浆细胞样树突状细胞的绝对计数在基线时均显着降低，但在第 14 天时大部分恢复，因为这是中性粒细胞 (CD66b) 和单核细胞 (CD64、CD13、CD64) 的激活。表达细胞循环标志物 Ki67 的先天 (CD3-CD16+) NK 细胞毒性细胞的频率在病毒感染后迅速扩增，在第 14 天也恢复到正常水平，适应性、细胞毒性 CD3+ 的趋势相似CD8+ T 细胞。

　　记录了产生 IFN-γ 的 T 细胞和产生 TNF-α 的 NK 细胞的频率的改善。与对照组相比，一组 27 种细胞因子和趋化因子的血清水平在基线时显着增加，但很少有例外（IL1Ra、IL-9、单核细胞趋化蛋白 1（MCP1）、PDGF、Rantes）；在最失调的情况中，我们注意到 IL-6（89.6 倍）、干扰素 γ 诱导的蛋白 10（87.5 倍）和 MCP1（54.3 倍）。到治疗的第 14 天，所有结果都显着降低至正常水平。纵向分析显示，到第 7 天，CRP 水平从基线中位数水平 72 mg/l（IQR，39-111）显着降低至 26 mg/l（IQR，5-76；p = 0.03），并在第 14 天归一化（ 12 毫克/升，IQR，6–21；p < 0.001)；D-二聚体和铁蛋白未观察到显着变化。

　　鲁索替尼是JAK1和JAK2抑制剂与有效的抗炎性和优异的安全性，其已被批准用于骨髓纤维化的治疗和真性红细胞增多症;值得注意的是，鲁索替尼被证明在以炎性细胞因子过度释放和免疫活性细胞激活为特征的条件下有效，例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和同种异体造血干细胞移植受者的移植物抗宿主病。我们在此描述了一项前瞻性、观察性研究的结果，该研究在 34 名患有 COVID-19 严重肺部表现、不需要机械通气的患者中进行，他们在意大利药物管理局批准的治疗方案中接受了同情使用的鲁索替尼。研究人群的独特代表是老年人（中位年龄为 80.5 岁）、高风险的合并症受试者，这反映了来自意大利延长护理病房的 SARS-CoV-2 感染者晚期住院的流行病学。我们观察到根据顺序量表定义的临床改善，85.3% 的患者在中位 13 天后，28 天死亡率为 5.9%。这种使用鲁索替尼的短期治疗（中位治疗持续时间为 13 天）的耐受性良好，几乎没有 3 级事件，并且没有检测到新的安全性信号。值得注意的是，67。6% 的患者在研究期结束时表现出经证实的阴性 PCR 拭子检测，无论是否接受过抗病毒药物，这表明鲁索替尼不会阻止病毒清除。鲁索替尼的抗炎和免疫调节活性通过血细胞亚群的正常化、炎症细胞活化的抑制以及炎性细胞因子和 CRP 水平的降低来证明，为鲁索替尼对 COVID-19 患者的免疫调节作用提供了线索。抑制由鲁索替尼治疗引起的炎症也可能对与 COVID-19 相关的血栓形成率增加产生有利影响。与 COVID-19 相关的凝血病与其他凝血病部分重叠，例如败血症引起的凝血病或弥散性血管内凝血。这种高凝状态是否是由补体介导的微血栓形成表现和/或内皮病（可能由 SARS-Cov-2 与内皮细胞上的 ACE2 受体相互作用介导）激活先天免疫反应引起的，仍有待确定。最终因炎性细胞因子和趋化因子水平升高而加剧。

　　这项研究具有内在的局限性，无法对结果进行全面解释，包括队列规模小、伴随药物的异质性、无法进行多变量分析以及缺乏随机对照组，由于可用性，这是不可行的鲁索替尼的同情使用协议。此外，由于意大利封锁期后最近几周发生的 COVID-19 住院率下降，该研究提前中断。然而，本文观察到的有利结果的程度值得注意，特别是考虑到高龄（中位数，80.5 岁）和这一高度合并症人群的特征。年龄和相关的合并症已成为 COVID-19 患者严重并发症和死亡的主要危险因素之一。在意大利的一项研究中，42.2% 的死者年龄超过 80 岁，相比之下，70-79 岁的人为 32.4%，60 岁及以下的人为 11.2% 。相比之下，在一项针对年轻患者（中位年龄为 58 岁）的洛匹那韦-利托那韦随机试验中，28 天死亡率为 22%，而在最近的两项使用瑞德西韦治疗中位年龄为 59 岁的患者的随机试验中，和 62 人，第 14 天的死亡率分别为 7.1%和 8-11%。

　　最近报道了另外两项使用鲁索替尼的临床研究的结果，外加一些单例。在 La Rosée 等人的研究中。根据新开发的 COVID-19 炎症评分，14 名有严重过度炎症证据的 COVID-19 患者接受鲁索替尼治疗的中位时间为 9 天，中位累积剂量为 135 毫克（大约每天 15 毫克）。12 名患者获得了炎症状态减轻的证据，11 名患者报告了持续的临床改善，没有任何显着的毒性。在曹等人的研究中。与对照组相比，接受鲁索替尼治疗的 20 名患者的临床改善更快，尽管总体临床改善率相似。治疗耐受性良好。

　　考虑到一个帐户COVID-19肺炎和这些初步的临床报告[发病机制hyperinflammation的作用，目前的研究结果支持鲁索利替尼的对照试验发展患者COVID-19的重度肺部表现，与旨在控制过度炎症并减缓疾病的进展。一项 3 期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，除了标准护理外，将不需要机械通气的 COVID-19 患者随机分配至鲁索替尼（5 毫克，每天两次）或安慰剂组。正在进行中主要终点将是到第 29 天时两组之间的疗效比较，包括死亡、呼吸衰竭的进展和重症监护的需要。还应注意的是，需要从头开始机械通气的患者被排除在我们的研究之外，以及疗效在那种情况下不能借用。

　　事实上，P/F 比 < 200mmHg 与我们患者的临床改善呈负相关这一事实表明早期治疗的增量益处。此外，一项单独的 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究将评估两种不同剂量（5 毫克和 15 毫克，每天两次）的鲁索替尼对需要机械治疗的 COVID-19 相关 ARDS 患者的疗效和安全性。通风。虽然我们的研究没有比较不同剂量的鲁索替尼，但由于调整了增量剂量调整，目前的数据支持与糖皮质激素难治性急性移植物抗宿主病 3 期研究中使用的剂量相似的剂量的安全性和有效性（我们研究中的中位剂量强度为每天 20 毫克）。希望这些对照试验将有助于明确确定鲁索替尼的抗炎活性是否以及在多大程度上有助于降低 COVID-19 的死亡率，帮助“尘埃落定”。现在鲁索替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。