奥希替尼9291治疗的时间和治疗线都会影响确定的耐药谱

　　对一线奥希替尼9291的耐药模式尚未确定，主要使用无法检测组织学转化且对拷贝数变化和染色体重排具有不同敏感性的血浆分析进行评估。为了表征对奥希替尼9291的耐药机制，确定了在纪念斯隆凯特琳医院接受奥希替尼治疗并在奥希替尼开始前和进展后对肿瘤组织进行了下一代测序的转移性EGFR突变肺癌患者。

　　在符合资格标准的 62 名患者中，在 15% 的一线奥希替尼病例和 14% 的后线病例中发现了组织学转化，主要是鳞状细胞转化。接受一线奥希替尼治疗的患者中有 19% (5/27) 具有脱靶遗传耐药性（2 个MET扩增、1 个KRAS突变、1 个RET融合和 1 个BRAF融合），而 4% (1/27) 具有获得性EGFR突变（EGFRG724S）。鳞状转化患者表现出相当大的基因组复杂性；获得性PIK3CA突变、染色体 3q 扩增和FGF放大都被看到了。与靶向耐药患者相比，转化患者使用奥希替尼的时间更短，生存期更短。初始EGFR致敏突变、奥希替尼治疗时间和治疗线也影响出现的耐药机制。复合突变EGFRS768 + V769L 和突变METH1094Y 被鉴定并验证为具有潜在治疗选择的耐药机制。

　　结论：

　　组织学转化和其他脱靶分子改变是奥希替尼9291早期常见的耐药机制，并且与不良的临床结果相关。

　　确定EGFRT790M 作为第一代和第二代 EGFR-TKI 耐药的主要机制导致了第三代 EGFR-TKI 奥希替尼的开发。奥希替尼9291的初始批准处于进展阶段初始EGFR-TKI患者肿瘤携带EGFRT790M。最近，奥希替尼相比厄洛替尼或吉非替如患者的初期治疗表现出优异的无进展生存期（PFS）EGFR-mutant非小细胞肺癌，将奥希替尼定位为可用的首选一线治疗。然而，对奥希替尼的获得性耐药总是以 19 个月的中位 PFS 发展。

　　与早期的 EGFR 抑制剂类似，对耐药性景观的表征使得后续疗法的开发成为可能。我们对奥希替尼耐药机制的了解主要来自在其他 EGFR-TKI后接受奥希替尼治疗的患者；这些患者具有预先存在的EGFRT790M，与接受一线奥希替尼的患者相比，这可能会诱发根本不同的耐药机制。在奥希替尼的后线设置中，最常报告的获得性靶向EGFR突变是 EGFRC797S, 其他EGFR突变如 G724、L792 和 L718/G719 也有报道。MET扩增是最常见的脱靶耐药机制，尽管也会发生RET、ALK、BRAF和FGFR 的改变。小细胞和鳞状细胞组织学据报道，转化是一种罕见的耐药机制。

　　循环肿瘤 (ct)DNA 分析一直是研究耐药性的主要方法，但无法检测组织学转化，并且与组织分析相比，对拷贝数变化和染色体重排具有不同的敏感性。此外，已发表的研究缺乏奥希替尼之前和之后的配对肿瘤样本，这使得确定获得性改变和推定的耐药机制具有挑战性。因此，我们试图使用配对的肿瘤组织来检测对奥希替尼耐药的分子和组织学机制，并确定与临床结果的潜在关联。

　　我们使用配对的治疗前和治疗后组织样本确定了一系列对奥希替尼的获得性耐药机制。在我们的一线患者队列中，奥希替尼的随访时间有限且时间较短，EGFR介导的耐药性并不常见，而脱靶耐药，包括组织学转化，则经常出现。值得注意的是，似乎存在一种时间依赖性耐药模式，脱靶耐药出现较早，导致对奥希替尼的反应不持久。这反映了我们早期的发现，即靶向耐药突变（即EGFRT790M）与更惰性的疾病相关，并且在使用 EGFR-TKI 的时间更长后出现，并且具有更好的进展后存活率。短时间内出现脱靶耐药性可能是由于预先存在的亚克隆在治疗时迅速出现。为了确定一线和后线奥希替尼的耐药机制是否真正不同，需要对一线奥希替尼患者进行更长时间的随访。

　　总之，我们的研究确定了对奥希替尼9291的耐药机制是多种多样的，敏感的EGFR突变、奥希替尼治疗的时间和治疗线都会影响确定的耐药谱。在较短的奥希替尼治疗持续时间后，一线奥希替尼早期出现脱靶耐药。组织学转化在一线奥希替尼中似乎很常见，并突出了基于组织的检测在评估获得性耐药性方面的持续重要性。具有依赖于原始致敏EGFR 的耐药机制突变，进一步评估预处理改变如何预测耐药性将是重要的，因为该领域修正了一线治疗以延迟或预防耐药性。识别和克服这些耐药机制将需要利用血浆和组织分子和组织病理学分析的多方面方法。微信扫描下方二维码了解更多：