试验的主要终点是确定克唑替尼和达沙替尼组合的RP2D。我们的结果表明，A组DL1（每天两次口服250毫克克唑替尼加每天口服50毫克达沙替尼）的毒性特征（在19名患者中有4名[21%]中观察到DLT）略好于B组，DL1（每隔一天口服250毫克克唑替尼加上每天口服140毫克达沙替尼），其中在18名患者中有4名（22%）观察到DLT。因此，臂A，DL1被确定为RP2D。
不幸的是，研究中超过90%的患者经历了与药物相关的不良事件，37-48%的患者经历了3级不良事件。尽管采取了最大的支持措施，但最常见的药物相关不良事件是胃肠道（腹泻：37-61%，恶心43-58%，呕吐：30-39%，厌食：29-30%。此外，15名患者（介于A组和B组之间）未包括在DLT评估中，因为他们在第一个干预周期期间无法接受超过85%的处方剂量，因此被确定不可在DLT评估中进行评估。
无法完成第一个治疗周期的最常见原因是胃肠道不良事件，发生在15名无法在DLT评估中进行评估的患者中有8名（53%）。DLT包括A组的脱水、感染、恶心和呕吐，B组的肌酐升高、疲劳、恶心和厌食。最近一项评估临床试验中两种靶向药物剂量的荟萃分析表明，当没有重叠时target，在超过一半的试验中，靶向药物的组合可以全剂量给药。然而，预测毒性可能具有挑战性，因为已知达沙替尼具有广泛的激酶靶点。因此，达沙替尼很可能与克唑替尼有重叠的靶点，这可能解释了当前报告中看到的组合耐受性差的原因。
本研究的次要终点是研究克唑替尼和达沙替尼联合用药的抗肿瘤作用。参加研究的61名患者中（A组31名，B组30名），一名患者获得了部分缓解（前列腺癌患者为-34%，尽管该患者在1.1个月后因药物相关不良事件），3名患者病情稳定超过6个月（-13%的肺腺癌患者持续10.1个月，+6%的透明细胞肉瘤患者持续7.3个月，-17%黑色素瘤患者41.4个月以上）。
反应率低的部分原因可能是我们没有根据分子分析结果选择患者，例如预测对克唑替尼反应的MET改变或赋予达沙替尼敏感性的激酶失活BRAF突变（共有3名已知MET畸变的患者入组。这与最近的一项审查（对346项已发表临床试验的评估）一致，表明当不使用生物标志物进行患者选择时，靶向治疗的总体反应率为5.1%，而在选择患者时的反应率为42.0%。基因组生物标志物的基础。
此外，由于已知c-SRC是MET抑制的耐药机制之一，因此可能需要在选定的患者中施用克唑替尼和达沙替尼的组合，这些患者先前在用MET抑制剂治疗后肿瘤进展。但是，我们无法招募此类患者来测试我们的假设。低反应率的另一个潜在原因可能是组合的耐受性差。对于这种联合方案或具有类似作用机制的方案的未来开发，研究人员在确定剂量时应考虑当前数据。
目前的研究有一些局限性。首先，患者具有异质性；他们有多种肿瘤类型，并接受过各种先前的治疗。其次，我们没有选择具有可作为克唑替尼或达沙替尼靶向治疗的畸变的患者。最好，所有患者都应进行下一代测序或蛋白质组学分析，以确定感兴趣的目标。例如，在10.1个月内病情稳定(-13%)的肺腺癌患者有PDGFRBP123H改变，这可能是达沙替尼。
总之，克唑替尼和达沙替尼在晚期癌症患者中的联合应用是可行的，RP2D为每天两次250毫克克唑替尼Crizotinib和每天50毫克达沙替尼。然而，令我们惊讶的是，大多数患者出现了与药物相关的不良事件，特别是胃肠道不良事件，并且联合用药的总体耐受性有限。因此，这种组合的进一步发展可能受到限制。详情请扫码咨询：
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