非小细胞肺癌患者对泰瑞莎/奥希替尼的获得性耐药

　　奥希替尼（泰瑞莎）是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，在对早期 EGFR-TKI 耐药并患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者中显示出显着的临床益处。获得了 T790M 突变。我们研究的目的是确定奥希替尼耐药的潜在机制，并将其与临床结果相关联。

　　方法

　　我们回顾性分析了 2017 年 3 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间因 T790M 突变获得性耐药而接受奥希替尼治疗的晚期 NSCLC 患者。与小细胞肺癌（SCLC）转化，被包括在分子分析集中。

　　结果

　　在分子分析集中评估的 49 名患者中，24 名患者保持 T790M 突变，而 25 名患者表现出 T790M 缺失。在 49 名患者中的 27 名中鉴定出分子修饰，包括 EGFR 获得性突变（C797S、C796S、G796S、V802I、V834L、E758D 和 G724S）、非 EGFR 依赖性突变（PIK3CA、ALK、BRAF、KRAS 和 EGFR 扩增和MET 扩增。在数据截止时，T790M 保留组的中位无进展生存期 (PFS) 为 9.3 个月，而 T790M 丢失患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.8 个月（P = 0.053）。具有 EGFR 依赖性耐药机制的患者（13.5 个月）的中位 PFS 显着长于替代途径激活患者（8.2 个月；P = 0.012）。

　　结论

　　该研究揭示了晚期 NSCLC 患者对奥希替尼（泰瑞莎）耐药的异质性机制及其与临床结果的关联。维持 T790M 突变或具有 EGFR 依赖性耐药机制的患者具有更长的临床结果获益。

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。针对特定致癌驱动突变的小分子抗癌药物的发现极大地改变了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的临床治疗方式。肺癌中最常见的致癌驱动突变是表皮生长因子受体 (EGFR) 突变，它是亚洲患者中大约 40-55% 的非小细胞肺癌的特征。

　　耐药性是靶向癌症治疗的主要挑战。多项研究报道了对第三代 EGFR-TKI 奥希替尼的耐药机制，包括 C797S 突变、EGFR 扩增、旁路激活、表型转化等。我们的数据增加了这些发现，提供了额外的中国数据设置、各种分子修饰的关联以及可能的耐药机制的临床结果。

　　27 名患者确定了推定的基因组耐药机制。我们发现 EGFR C797S 突变是我们研究中对奥希替尼最常见的耐药机制，并且所有突变都与 T790M 突变同时发生。在大约 20-30% 的奥希替尼获得性耐药病例中检测到这种突变，并且当 C797S顺式执行具有 T790M 突变时，对多种 EGFR-TKI 耐药，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼。

　　总之，奥希替尼（泰瑞莎）失败后的分子再分析对于指导个性化的后续治疗选择具有重要的临床效用。需要对新疗法或联合疗法进行进一步研究以克服对奥希替尼的耐药性。微信扫描下方二维码了解更多：