来那度胺Lenalidomide维持治疗的安全性结果

　　这是评估CRD方案作为多发性骨髓瘤患者ASCT前诱导治疗的最大研究。我们表明，它具有良好的疗效和安全性数据相关联，结果与评估或者CTD，以前的研究相一致，CRD作为诱导治疗，或CRD作为复发/难治性疾病的治疗环境。　　

　　沙利度胺和来那度胺作为诱导治疗的免疫调节成分的直接比较之前尚未在一项针对符合移植条件的新诊断骨髓瘤患者的随机试验中进行。我们的结果表明，在与烷化剂（环磷酰胺）联合使用的情况下，来那度胺在疗效和耐受性方面均优于沙利度胺，支持先前非随机分析的结果。之前在不适合干细胞移植的患者中进行的随机研究比较了沙利度胺与来那度胺联合烷化剂美法仑的效果。在这些研究中，没有发现来那度胺和沙利度胺在反应、无进展或总生存期方面存在差异。这些先前研究与骨髓瘤XI的发现之间的差异可能是由不同的患者群体或不同的烷化剂环磷酰胺来解释的，环磷酰胺可能比美法仑更好地耐受。

　　在当前研究中使用CRD获得的反应率很好：60%的患者在诱导后至少达到了非常好的部分反应，而在ASCT后达到了82%。此相媲美其它新颖剂为基础的三元组感应疗法，包括硼替佐米，阿霉素和地塞米松（VAD），CVD，硼替佐米，沙利度胺，和地塞米松（VTD），甚至免疫调节药物/蛋白酶体抑制剂方案硼替佐米、来那度胺和地塞米松(VRD)。然而，在尝试比较不同试验的结果时有很多注意事项。特别是在比较反应率时，应注意骨髓瘤XI患者接受诱导直至最大反应而不是固定持续时间，这可能导致移植前比其他研究更深的反应。尽管免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂组合（例如VTD/VRD）最近已在欧盟和美国广泛使用，但在最初实施该研究时情况并非如此。当时，要么使用基于免疫调节的方案，要么使用基于蛋白酶体抑制剂的方案（例如MPV或VD）。与许多其他国家一样，英国的护理标准是CTD。在诱导方案中添加蛋白酶体抑制剂提供了用第二种新型药物靶向抗免疫调节剂的疾病亚克隆的潜力。这个概念是在先前报道的研究的强化随机化方面进行了探索22并证明与没有强化治疗相比，CVD强化治疗显着改善了新诊断的多发性骨髓瘤患者的PFS，并且对免疫调节诱导治疗的反应欠佳。

　　在最近发表的仙后座试验中研究了具有不同诱导作用机制的第四种药物的组合，例如达雷妥尤单抗加VTD(Dara-VTD)，能够诱导更深层次的反应，83%的患者至少达到了良好的部分反应。与单独接受VTD治疗的患者相比，接受Dara-VTD治疗的患者的PFS更长，这表明在活性三联体中添加更多药物可以进一步改善结果。然而，相比之下，CRD提供了一种全口服方案，每月仅需要一次医院就诊，并且仅包括一种更昂贵的药物来那度胺。因此，就药物和管理成本而言，交付相对更容易并且可能更便宜。CRD的周围神经病变发生率低于包括硼替佐米和/或沙利度胺在内的联合用药，这也可能对某些患者有益。

　　骨髓瘤XI的数据支持继续使用ASCT，因为在之前的一项未进行ASCT的CRD研究中，7中位PFS为28.6个月，这比骨髓瘤XI试验中使用CRD和ASCT获得的结果（36个月）短。类似地，在IFM2009比较VRD和ASCT的研究中，VRD和ASCT的组合导致PFS显着优于单独的VRD（中位数：50个月与36个月；P<0.001）。在该研究中，两组的中位OS相似，这可能是因为79%的单独接受VRD的患者在复发和短期随访时接受了挽救性ASCT。这些发现和来自其他几项研究的数据表明新药和ASCT具有互补作用。　　

　　我们已经表明，ASCT后接受来那度胺维持治疗与改善PFS和OS相关，这一发现与其他报告一致。我们表明，在骨髓瘤XI中，来那度胺维持治疗的疗效并未因先前暴露于来那度胺而降低；事实上，当来那度胺同时作为诱导和维持给药时，取得了最好的结果。这与之前的来那度胺维持研究中看到的结果相似，该研究显示来那度胺维持效果的显着异质性，结果有利于接受来那度胺诱导的患者。这表明对来那度胺免疫调节敏感的疾病患者将继续受益于它的持续使用，这可能是因为维持疗法针对的是静止细胞，因为它们已脱离周期。　　

　　我们注意到接受CRD和观察的患者的PFS似乎比接受CTD和观察的患者略差。这不是由于早期停止治疗或剂量调整的任何明显差异，因此难以解释。PFS差异很小，没有统计学意义，可能是偶然发生的。在OS分析中，与接受CTD和观察的患者相比，接受CRD和观察的患者具有明显改善的OS时，可以看到相反的模式。　　

　　由于研究人群的排除标准有限，骨髓瘤XI的结果可能反映了CRD组合在临床实践中的真实影响。值得注意的是，强化途径没有年龄限制，允许年长但身体健康的患者接受ASCT。该组的中位年龄为61岁，包括75岁以下的患者。相比之下，大多数以前的ASCT研究都排除了65或70岁以上的患者。有证据表明，年龄>65岁的健康患者可以从ASCT中受益，尤其是与含有新型药物的治疗方案联合使用时。我们的方法也可以解释在本研究中进行ASCT的患者比例相对低于其他诱导治疗研究，这些研究通常仅限于65岁以下的患者。患者不进行干细胞移植的最常见原因被给出为“患者不适合/临床医生的决定”，这表明临床医生最初可能已经将患者纳入研究的移植合格途径作为“健康试验”，以免在更接近时间退出患者之前限制他们的选择移植。　　

　　此外，本研究中ISSIII期疾病患者的比例（24%）略高于近期一些诱导治疗研究。细胞遗传学异常，如t(4;14)、t(14;16)和del(17p)，是重要的预后标志物，因此应根据国际骨髓瘤工作组分子分类。41虽然在我们的研究中只有41%的患者可以获得细胞遗传学数据，但这一百分比与其他新诊断多发性骨髓瘤患者试验中的数据相当。　　

　　虽然三药诱导方案通常比两药方案更有效，但它们也可能毒性更大。在骨髓瘤XI试验中，CRD和CTD的安全性结果与这些药物的已知安全性特征一致。值得注意的是，CRD的周围神经病变发生率低于CTD。在新诊断的多发性骨髓瘤患者中，来那度胺治疗的一个重要安全问题是SPM的风险。43在这一符合移植条件的患者群体中，侵入性SPM的总体3年累积发生率较低（2.2%；95%CI：1.5-3.0），并且所使用的诱导治疗类型似乎不会影响SPM的发生率。与观察相比，来那度胺Lenalidomide维持治疗的安全性结果，包括SPM发生率，先前已发表。尽管持续积极治疗存在风险，但注册数据表明，接受来那度胺维持治疗的患者的健康相关生活质量与未接受维持治疗的患者相似。　　

　　总之，在符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤患者中，与CTD相比，CRD诱导治疗可改善PFS和OS。当患者接受以来那度胺为基础的诱导治疗和来那度胺维持治疗时，取得了最好的结果。详情请扫码咨询：