EGFR外显子20插入突变对泰瑞沙奥希替尼的反应

　　表皮生长因子受体外显子 20 插入 (EGFRex20ins) 突变约占 EGFR 突变的 4-12%，通常对第一代和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 无效。为 EGFRex20ins 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者开发有效疗法代表了巨大的未满足需求。临床前模型表明，泰瑞沙奥希替尼在携带 EGFRex20ins 的 NSCLC 中具有活性，而奥希替尼在 EGFRex20ins 突变患者中的抗肿瘤活性仍有待评估。

　　方法

　　在 2316 例中国 NSCLC 病例中进行了肿瘤基因分型，靶向下一代测序（NGS）覆盖了 EGFR 基因的整个外显子。分析EGFRexon20ins突变的频率和遗传特征。此外，回顾性纳入了 6 名具有特定 EGFRexon20ins 突变并每天接受 80 mg 奥希替尼治疗的患者，以评估奥希替尼单药治疗的抗肿瘤活性和安全性。

　　结果

　　在 4.8% (53/1095) 的 EGFR 突变 NSCLC 和 2.3% (53/2316) 的所有 NSCLC 病例中发现了 EGFRex20ins 突变。最常识别的 EGFRexon20ins 是 A767_V769dup (17/53,32.1%)。我们发现中国 NSCLC 患者的 EGFRex20ins 突变的遗传特征与白人患者报道的基因特征相当。4 名接受奥希替尼治疗的患者获得了部分缓解，其余患者病情稳定。中位无进展生存期 (PFS) 为 6.2 个月（95% 置信区间为 5.0-12.9 个月；范围为 4.9-14.6 个月）。最常见的不良事件 (AE) 是腹泻 (2/6)、瘙痒 (2/6)、口腔炎 (1/6) 和恶心 (1/6)。没有记录到 3 级或更多 AE。

　　结论

　　本研究表明，中国NSCLC患者EGFRex20ins突变的遗传特征与白人患者报道的基因特征相当。此外，我们的研究首先证明了泰瑞沙奥希替尼在某些 EGFRex20ins 突变晚期 NSCLC 患者中具有良好的抗肿瘤活性，表明泰瑞沙奥希替尼对 EGFRex20ins 阳性患者的治疗值得进一步研究。

　　在过去的几十年中，特定基因组畸变的识别及其相应的靶向治疗显着改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后和生活质量。表皮生长因子受体（EGFR）突变是已报告在分别白种人和东方人，肺腺癌的约17和50％的所述第一识别靶向驱动突变。EGFR 基因中最常见的突变簇包括外显子 19 的 LeuArgGluAla 基序（残基 746-750）周围的框内缺失和外显子 21 的 Leu858Arg (L858R) 点突变，每种突变约占所有 EGFR 突变的 45%。这些突变被称为经典的EGFR突变和女性，亚裔，从不吸烟者肿瘤是比较常见的，和那些与腺癌。不同种族背景患者的EGFR突变频率和分布也不同。

　　泰瑞沙奥希替尼是一种口服、强效、不可逆的 EGFR TKI，对敏感的 EGFR 和 EGFR T790 M 耐药突变具有选择性。临床前研究已经报道了奥希替尼在EGFRex20ins突变细胞系和肿瘤异种移植物具有宽的治疗窗。然而，奥希替尼的临床前活性是否可以转化为临床效果尚不清楚。

　　在此，我们探讨了中国 NSCLC 患者中 EGFRex20ins 的特征以及共突变（互斥或包含）的模式。此外，我们评估了奥希替尼在 6 名具有各种 EGFRex20ins 突变的晚期 NSCLC 患者中的安全性和抗肿瘤活性。

　　基于 2316 例 NSCLC 患者的大规模研究，我们的研究证明了 EGFRex20ins 在中国 EGFR 突变患者中的分布（4.8%）、常见的 EGFRex20ins 突变（A767_V769dup）和共突变（TP53），以及中国 NSCLC 患者中的 EGFRex20ins。6例接受奥希替尼治疗的EGFRex20ins阳性患者中，4例（67.7%）达到PR，2例SD，疾病控制率100%。

　　EGFRex20ins的中国遗传特征与西方人群相似，包括大部分独特突变和最普遍的共突变。在我们的研究中检测到的 EGFRex20ins 也往往与其他 NSCLC 致癌驱动因素无关，包括 ERBB2、BRAF、ALK、KRAS 和 RET 突变。

　　综上所述，我们的研究表明，中西方 NSCLC 人群中 EGFRex20ins 的患病率和遗传特征没有显着差异。此外，在特定的 EGFRex20ins 阳性 NSCLC 患者中观察到泰瑞沙奥希替尼的有希望的抗肿瘤活性，迫切需要更多的研究来充分确定奥希替尼在具有不同 EGFRex20ins 突变的 NSCLC 患者中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：