易瑞沙/吉非替尼加达沙替尼治疗卵巢癌

　　卵巢癌是导致妇科癌症死亡的首要原因，也是发达国家女性癌症死亡的第六大原因。晚期检测、腹膜播散和获得对卡铂的耐药性是解释这种不良预后的主要原因，并加强了对替代治疗的需求，以改善卵巢癌的管理或使肿瘤对铂盐敏感。表皮生长因子受体 (EGFR)、肝细胞生长因子受体 (Met) 和细胞 Src 激酶 (c-Src) 是影响卵巢肿瘤生长、存活、侵袭和卡铂耐药的关键激酶。它们的表达在晚期卵巢癌中增加并且与不良预后相关，尽管在卵巢癌中抑制这些蛋白质具有明显的潜力。

　　方法

　　在这里，我们分别使用吉非替尼（易瑞沙）、达沙替尼和克唑替尼，在一组卡铂敏感（OVCAR-3、IGROV-1 和 A2780）和卡铂耐药细胞（SKOV）中单独或与卡铂联合靶向 EGFR、c-Src 和 Met -3 和 EFO-21）。我们研究了最有效的组合诱导细胞凋亡、调节迁移、侵袭以及调节增殖和存活蛋白激活的能力。

　　结果

　　克唑替尼、达沙替尼和吉非替尼，单独或与卡铂联合使用，在卵巢癌细胞中显示出细胞特异性的细胞毒性协同作用。达沙替尼加吉非替尼组合在 OVCAR-3、SKOV-3 和 IGROV-1 细胞（高浓度）中具有协同作用。与单一治疗相比，这种组合不能诱导细胞凋亡，但抑制细胞迁移、侵袭和 EGFR、Erk、c-Src 和 Akt 的激活。

　　结论

　　卡铂与激酶抑制剂的结合导致细胞特异性方式的协同相互作用。与基于铂的组合不同，将达沙替尼与吉非替尼（易瑞沙）混合可产生细胞毒活性，抑制细胞迁移和侵袭。因此，达沙替尼 + 吉非替尼组合具有优于铂类组合的抗肿瘤特性，表明它很可能代表了一种有希望在临床上进行测试的新治疗方式。

　　卵巢癌是妇科癌症的首要死因，在发达国家占女性癌症死亡的第6位。这种高死亡率主要是由于晚期诊断（70% 的患者在 III 期和 IV 期）、癌细胞的腹膜播散以及对化疗的先天或获得性耐药。事实上，尽管大多数患者对初始卡铂和紫杉烷类参考治疗有反应（70% 到 80%），但复发率经常随着对卡铂的耐药性而发生。因此，迫切需要新的治疗方式来提高患者对卡铂的敏感性，从而改善卵巢癌的治疗。

　　自从 35 年前引入卡铂作为晚期卵巢癌的参考疗法以来，几乎没有新疗法能够提高患者的总体生存率。

　　由于吉非替尼和达沙替尼的组合在我们的一些细胞系中具有协同潜力，因此当前的研究集中在其上。这种组合很可能代表了一种使卵巢肿瘤对铂类疗法敏感的有前景的策略。尽管每种药物都具有诱导细胞系特异性凋亡的能力，但吉非替尼和达沙替尼的组合并未显着增加早期凋亡细胞的百分比。这些结果表明，先前在吉非替尼和达沙替尼之间观察到的细胞毒性协同作用并不意味着诱导细胞凋亡，而是可能是由于增殖抑制和/或另一种细胞死亡途径的激活。事实上，吉非替尼能够触发细胞凋亡并抑制食管鳞状细胞癌细胞系的增殖。同样，达沙替尼表现出抗增殖活性，但不会引发神经母细胞瘤和尤文肉瘤细胞的凋亡，而相同的治疗在 HEY 和 SKOV-3 卵巢癌细胞中诱导自噬。

　　总之，克唑替尼、达沙替尼或吉非替尼（易瑞沙）单独、串联或与卡铂组合显示出细胞特异性方式的协同相互作用。该研究表明，需要确定特定的生物标志物，以确定哪些肿瘤类型可以从后一种组合中受益。 达沙替尼和吉非替尼的组合在 OVCAR-3、IGROV-1（用于高 Fa）和 SKOV 中是有效和协同的-3 细胞，但没有通过细胞凋亡诱导更多的细胞死亡。与单一治疗相比，这种组合抑制了所有 HOAC 中的细胞迁移、侵袭和 EGFR、Erk、c-Src 和 Akt 的激活。因此，达沙替尼和吉非替尼的组合代表了一种有前途的新治疗方式，可在晚期卵巢癌患者中进行评估。微信扫描下方二维码了解更多：