本研究旨在调查阿比特龙（abiraterone，EL）或泼尼松（ELAP）的新辅助治疗是否会导致具有高复发风险的前列腺癌患者产生显着的病理反应。我们证明了用强效 AR 导向疗法进行新辅助治疗是可行的、安全的，并且在一部分高危疾病患者中产生了良好的病理反应，尽管两组之间的差异没有统计学意义。在我们以前的工作中，我们研究单独审判阿比特龙或恩杂鲁胺的功效。总的来说，在大约 10% 的患者中观察到 pCR，类似于本文观察到的 pCR 率（8% 至 10%）。尽管雄激素轴具有强大的靶向性，但 pCR 率并未增加。尽管交叉试验比较有局限性，但据我们所知，这里提供的数据是迄今为止研究的最强烈的 ADT 方案。我们假设用阿比特龙和恩杂鲁胺更有效地抑制 AR 轴将导致改善病理结果并可能改善临床结果。
与阿比特龙的 16% 相比，ELAP 的 pCR 加 MRD 率在数值上更高，为 30%；这种差异在统计上并不显着。之前对任一药物（使用 LHRH 激动剂）的研究表明，pCR 加 MRD 率为 17% 至 24%。承认更强烈的 ADT 可能不会改善病理结果，未证明获益的可能解释是效应量减小，因此样本量不足无法检测差异；需要更长时间的 ADT；固有的抵抗机制；并且缺乏针对最有可能受益的肿瘤的生物标志物。一部分患者可能需要替代治疗策略，可能包括 ADT 联合化疗或针对预先确定的患者进行靶向治疗。PUNCH 试验（可能包括 ADT 联合化疗或对预先确定的患者进行靶向治疗。PUNCH 试验（可能包括 ADT 联合化疗或对预先确定的患者进行靶向治疗。PUNCH 试验正在评估有或没有新辅助多西他赛和 ADT 的 RP，将告知 RP 前化学激素疗法的效用。
RP 新辅助治疗不标准；因此，尚未确立定义和衡量效益的共识标准。我们使用预定义的标准来测量和报告 pCR 和 MRD，并进行专家中心病理学审查；在本次审查后，30% 的 pCR 被确定为含有肿瘤，这突显了其重要性。我们支持正在进行的标准化和验证病理学终点的努力。
在这项研究中，我们观察到具有 ERG 表达和 PTEN 畸变的患者具有更广泛的残留肿瘤。这一结果可能是更大的基线肿瘤体积、肿瘤异质性和/或低 AR 依赖性的结果，这表明对强烈 ADT 的抗性。我们的研究结果支持了这一点，即 ERG 阳性和 PTEN 缺失肿瘤与较低的 AR 表达、基线 PSA 较低的趋势和基线活检标本中较高的肿瘤体积相关。ERG 阳性或 PTEN 缺失肿瘤的患者没有经历 MRD。此外，低 AR 的肿瘤与较高的 GR 表达相关，这支持了先前报道的肿瘤细胞可以利用 GR 绕过 AR 并获得对 ADT 的抗性的机制。总之，ERG 阳性或 PTEN 缺失肿瘤的不良病理结果可归因于较大的基线肿瘤和对强烈 ADT 不敏感。我们计划在一项正在进行的新辅助阿比特龙和阿帕鲁胺试验中验证这一观察结果，该试验结合了前列腺 MRI 评估。
我们假设 ERG 和 PTEN 状态在治疗 6 个月后不会显着改变。尽管 ERG 强度因治疗而降低，但 ERG 阳性患者的 ERG 核染色仍然明显，这表明 ERG 信号正在进行。PTEN 缺失定义为 5% 或更多肿瘤细胞中的免疫阴性。在 ADT 的 6 个月内，任何新突变的 PTEN-null 亚克隆不太可能出现并扩大到肿瘤体积的 5% 或更多，因为大多数残留肿瘤的 Ki-67 增殖指数极低。我们尝试使用可用的预处理活检材料来验证我们的 RP 生物标志物发现。与我们的 RP 结果一致，测试的 10 名响应者中没有一个显示基线活检标本中的 ERG 阳性或 PTEN 丢失，但有 20% 至 25% 的无响应者显示。ERG 或 PTEN 改变的表达赋予对强烈 ADT 抗性的假设的未来验证将提供一种策略来选择不太可能从新辅助 ADT 中受益的患者，并为他们提供替代方法。通过全外显子组测序和转录组分析对反应和耐药标志物的评估正在进行中。
新辅助治疗的一个基本原则是病理和长期临床结果之间的相关性。pCR 与多种实体瘤（包括乳腺癌和膀胱癌）的长期结果和生存率的改善相关。此外，RCB 的预后意义已在乳腺癌中得到验证。病理反应对前列腺癌复发和存活的影响尚未确定。对既往当代新辅助试验的探索性汇总分析评估了 72 名接受强新辅助 ADT 治疗的患者的 RP 后结果。在 RP 后 3 年的中位随访中，70% 的患者仍然没有疾病，并且没有 pCR 或 MRD 患者出现复发。尽管需要更长时间的随访，但这些数据表明病理反应可能预示着前列腺癌的复发率。当前研究的次要终点包括睾酮恢复和生化复发的时间，这将在更长的随访中报告。病理反应对长期结果的影响将在阿比特龙和阿帕鲁胺的 III 期试验中得到验证，该试验将于 2019 年初开始（Taplin 和 Kibel）。III 期主要终点是 pCR，该研究将评估 pCR 作为无转移生存的替代指标。
我们试验的局限性在于 II 期设计。病理反应被用作主要终点，但目前与长期结果的相关性有限，需要更大规模的研究来验证这一终点。尽管进行了中心病理学审查，但尚未确定 MRD 的定义和临床意义。此外，由于体积小、肿瘤异质性、腺体取样不完整以及档案标本的局限性，对基线活检标本的分析是有限的。
尽管疗效尚未得到证实，但新辅助治疗联合 RP 有望治疗预后不良的前列腺癌患者。我们的研究表明，一部分患者具有良好的病理反应，并且 ERG 阳性和 PTEN 缺失与较差的病理结果相关。我们的假设将在针对局部晚期前列腺癌男性的强烈 ADT 和 RP 的 III 期试验中得到检验。更多关于阿比特龙购买详情，可咨询下方微信。
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