EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，它的应用受到耐药性加速疾病进展的限制，伴随着上皮-间质转化（EMT）。在本研究中，我们对 microRNA (miRNA) 进行了多次表达分析，并量化了几个相关 EMT 参与者在吉非替尼（Gefitinib）耐药 NSCLC 细胞中的表达。
为了建立吉非替尼耐药的 NSCLC 细胞，将在 EGFR 外显子 19 中表现出框内缺失 [E746-A750] 的吉非替尼敏感 HCC827 细胞暴露于吉非替尼至少 1.5 个月。接下来，为了分析在 EGFR 外显子 20 中具有继发性 T790M 突变的“吉非替尼抗性 HCC827（HCC827GR）”细胞，在 HCC827 和 HCC827GR 细胞中进行了 miRNA 阵列分析。
结果表明，用吉非替尼（Gefitinib）长期治疗 NSCLC 细胞会改变 miRNA 的表达，包括 miR-155 和 miR-200c 的显着减少以及 EGFR 突变。此外，miR-155 和 miR-200c 的这种消耗可能与 EMT 以及组蛋白修饰有关，并且可能有助于降低对吉非替尼的敏感性，而与继发性 EGFR 突变无关。
癌症是最常见的死亡原因，而肺癌是癌症死亡的主要原因。在不同形式的肺癌中，非小细胞肺癌 (NSCLC) 使用表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂进行治疗，例如吉非替尼。EGFR 通常在 NSCLC 中过度表达或异常活跃。EGFR 的激活提供了驱动失调的增殖、侵袭、转移、血管生成和细胞存活的信号，其抑制具有治疗和预防这些恶性肿瘤的潜力。然而，吉非替尼的应用最终受限于获得性耐药性的出现，这主要是由EGFR继发性T790M突变介导的。此外，获得性对吉非替尼的耐药性与加速疾病进展的临床显着风险相关 ，这也伴随着上皮间质转化 (EMT)。
在本研究中，我们对吉非替尼（Gefitinib）耐药 NSCLC 细胞中 miRNA 的表达进行了多次分析。此外，我们通过吉非替尼耐药 NSCLC 细胞的表观遗传修饰研究了 miRNA 的变化如何与 EMT 相关。
据报道，患有 EGFR 外显子 19 框内缺失 (E746-A750) 的 NSCLC 患者对吉非替尼具有高度反应性。然而，最初受益于吉非替尼的患者后来对治疗产生耐药性，然后症状进展更迅速。这种对吉非替尼的获得性耐药与 EGFR 外显子 20 中的继发性 T790M 突变相关。在我们的研究中，吉非替尼敏感的 NSCLC 细胞 HCC827 细胞表现出细胞活力的吉非替尼浓度依赖性降低，并且在 EGFR 外显子 19 中具有缺失突变（E746-A750），如先前报道。在 HCC827 细胞重新暴露于浓度不断增加的吉非替尼后，我们最终获得了在 EGFR 外显子 20 中具有继发性 T790M 突变的吉非替尼耐药细胞，如先前报道的那样。我们将这些吉非替尼耐药的 HCC827 细胞定义为 HCC827GR 细胞。
总之，用吉非替尼（Gefitinib）长期治疗 NSCLC 细胞会消耗 miR-155 和 miR-200c 的表达。NSCLC 细胞中 miR-155 和 miR-200c 的这种消耗可能导致 EMT 以及组蛋白修饰，并有助于独立于继发性 EGFR-T790M 突变的吉非替尼耐药。微信扫描下方二维码了解更多：
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