当化疗药物失败时，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗是携带野生型EGFR 的肺癌的一种选择。在这项研究中，我们发现 EGFR-TKI 吉非替尼（Gefitinib）适度抑制了肺癌细胞系 A549 和 H358 的增殖，这两种细胞系都含有野生型EGFR。用肝细胞生长因子 (HGF) 治疗降低了对吉非替尼的敏感性，而用 HGF 抗体、MET 抑制剂或消耗MET但不消耗ErbB3 基因可恢复敏感性。此外，PI3K/mTOR 抑制剂和 MEK 抑制剂均抑制 A549 细胞的增殖，而只有 PI3K/mTOR 抑制剂有效抑制EGFR 的细胞活力突变的 PC-9 细胞。我们的研究结果表明，HGF 通过 MET 和下游 PI3K 和 MAPK 途径降低了吉非替尼的敏感性。对于携带野生型EGFR 的晚期肺癌患者，联合使用 EGFR-TKI 和 MET 抑制剂或抑制下游信号分子可能是更好的二线或三线选择。
非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占肺癌的 85%。在 NSCLC 患者中，超过 65% 的患者患有局部晚期或转移性疾病。不幸的是，只有不到 15% 的肺癌患者存活超过五年。在过去的十年中，肺癌中特定基因改变（例如致癌驱动因素）的鉴定已导致靶向治疗进入新时期。针对表皮生长因子受体 (EGFR) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK)等致癌驱动因素，为肺癌治疗带来了最令人鼓舞的改进。靶向治疗的临床试验，例如EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗EGFR突变NSCLC和克里唑替尼治疗ALK化疗相比[重排的非小细胞肺癌，已经证明主要改善治疗反应，生活质量，和无进展生存期。
EGFR抑制剂已被推荐为表达晚期NSCLC患者的首选EGFR活化突变。EGFR抑制剂还可以延长化疗方案失败后NSCLC患者的生存期。在本研究中，我们表明吉非替尼（Gefitinib）通过抑制 EGFR 磷酸化和下游信号分子 Akt 和 ERK1/2 适度抑制肺癌细胞系 H358 和 A549 的细胞活力。然而，HGF 降低了这些细胞对吉非替尼的敏感性。因此，应考虑耐药机制对 EGFR-TKI 敏感性的影响，例如高 HGF 水平，以改善患者预后。
据报道，MET扩增可通过 ErbB3 在EGFR突变肺癌中诱导吉非替尼（Gefitinib）耐药。然而，我们和其他研究人员已经证明 HGF 会诱导由 MET 介导的吉非替尼耐药性，而无需 ErbB3。与先前在EGFR突变 NSCLC 中的发现一致，我们发现 HGF 通过 MET 途径抑制对吉非替尼的敏感性，而与野生型EGFRNSCLC 中的ErbB3 无关。因此，在携带突变型和野生型EGFR 的NSCLC 中，配体刺激的 MET 激活会诱导不同的下游信号与基因扩增刺激的 MET 激活.这种差异的详细机制需要在未来的研究中阐明。
研究表明，大多数具有野生型EGFR 的肺腺癌对 EGFR-TKI 不高度敏感。然而，即使在具有野生型EGFR 的肺癌细胞中，吉非替尼也会抑制 EGFR 磷酸化，同时适度抑制细胞增殖。事实上，第一代抗 EGFR 疗法都是针对野生型受体。根据这项研究的结果，与EGFR突变细胞相比，具有野生型EGFR 的肺癌不会对 EGFR 信号上瘾。因此，至少在一组具有野生型EGFR的肺癌中，将 EGFR 抑制与其他生存依赖信号通路的抑制相结合可能是一种更好的治疗策略，类似于成功抑制具有获得性耐药的EGFR突变的肺癌。
在携带EGFR激活突变的肺癌细胞中，KRAS 突变已被用作对 EGFR-TKI 低敏感性的预测标志物。KRAS突变相关的 EGFR-TKI 耐药机制尚未完全解释，尽管许多研究人员提出突变KRAS通过激活 MAPK 通路诱导对 EGFR-TKI 的耐药 。在本研究中，对同样表达KRAS突变体的 A549 和 H358 细胞的分析进一步证实了这一概念。在抑制下游信号通路的实验中，PI3K抑制剂而非MEK抑制剂有效抑制EGFR的增殖突变的 PC-9 细胞。相比之下，PI3K抑制剂和MEK抑制剂均显示出对A549细胞增殖的抑制作用，表明下游信号通路都参与了A549细胞的增殖。
在本研究中，我们发现 HGF 降低了对吉非替尼（Gefitinib）的敏感性，而 MET 抑制剂 PHA-665752 恢复了敏感性。MET 抑制剂已在许多临床试验中得到研究。目前，克唑替尼是一种 EML4-ALK 和 MET 双重抑制剂，已广泛应用于携带 EML4-ALK 融合的肺癌患者。根据我们的研究结果，克唑替尼可能对这组携带野生型EGFR 的肺癌患者有用。综上所述，EGFR-TKI 与 MET 抑制剂联合使用或抑制下游信号分子，如 PI3K 或 MEK，可能是至少部分晚期肺癌患者更好的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：
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