达拉非尼和曲美替尼联合治疗有更高的反应率和更长的PFS

　　在 2-4% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中发现 BRAF 癌基因突变。BRAF 癌基因中常见的激活突变与 BRAF 激酶内第 600 位 (V600E) 谷氨酸的缬氨酸替代有关。BRAF 靶向治疗对携带 BRAF V600E 突变的黑色素瘤和 NSCLC 患者有效。在黑色素瘤和 NSCLC 中，与单独抑制 BRAF 相比，BRAF 和下游丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 的双重抑制提高了反应率。BRAF-MEK 联合疗法（达拉非尼加曲美替尼）在最近的一项 II 期临床试验中显示出耐受性和有效性，并获得欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局的批准，用于治疗携带 BRAF V600E 突变的 IV 期 NSCLC 患者。

　　在过去的十年中，人们对肺癌的遗传和分子机制的理解显着增加，导致非小细胞肺癌 (NSCLC) 诊断和管理的范式转变。所有晚期 NSCLC 患者都接受常规基因组检测，以检测临床上可行的基因组改变。1基因型导向疗法的成功，特别是针对表皮生长因子受体 (EGFR) 突变和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排 NSCLC 患者的成功，使得识别这些临床可操作的改变势在必行。现在通过更频繁地临床使用综合基因组测序确定了几种此类潜在可行的基因组改变，如 BRAF、MET 外显子 14 跳跃突变、HER2、RET 和 NTRK 基因重排。在非小细胞肺癌患者中，大约 2-4% 的肺腺癌患者发生 BRAF 突变。BRAF 致癌基因中超过 50% 的突变与激酶结构域外显子 15 内密码子 600 位（V600E，即 Val600Glu）的谷氨酸到缬氨酸的取代相关，这导致 500 倍的增加BRAF 与其野生型相比的激酶活性。最近，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局 (US FDA) 批准了 B-Raf 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶 (BRAF) 抑制剂达拉非尼与丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 联合使用抑制剂曲美替尼治疗携带 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者。

　　在 BRAF 突变型黑色素瘤的临床前模型中，BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂的组合具有协同抗肿瘤活性和延迟出现获得性耐药的作用。这表明需要使用 BRAF 抑制剂同时抑制 MAPK 途径。Long 及其同事在 BRAF V600 突变黑色素瘤患者中进行的一项随机、开放标签、III 期研究显示，与单独使用达拉非尼相比，达拉非尼联合曲美替尼具有优越性。38位联合组患者的中位 PFS 为 11 个月，OS 为 25.1 个月，而仅接受达拉非尼治疗的患者的 PFS 为 8.8 个月，OS 为 18.7 个月。此外，与仅使用达拉非尼组 (9%) 相比，联合组 (2%) 的继发性皮肤癌发生率较低。基于这些有希望的结果，达拉非尼联合曲美替尼被美国 FDA 批准用于具有 BRAF V600E 突变的转移性黑色素瘤患者。

　　尽管没有直接比较达拉非尼单药治疗与达拉非尼和曲美替尼联合治疗的研究，但本研究中的两个队列具有相似的纳入标准、方法和随访持续时间。在所有指标中，与达拉非尼单药治疗相比，达拉非尼加曲美替尼具有更高的 ORR 和更长的 PFS。中位随访时间为 16.2 个月的更新分析也显示联合治疗优于达拉非尼单药治疗的 OS（分别为18.2 个月和12.7 个月）。然而，必须指出的是，在两个队列中，接受达拉非尼加曲美替尼联合治疗的患者与接受达拉非尼单药治疗的患者相比，导致停药的不良事件发生率更高 (12%对6％），药物中断（61％对43％），和剂量降低（35％对18％），已在BRAF单一疗法以及在黑色素瘤BRAF-MEK联合治疗的比较被同样报告。然而，鳞状细胞癌不太常见，联合治疗组中仅 4% 的患者发生，而达拉非尼单药治疗组的发生率为 12%。2017年6月，美国FDA批准达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者。

　　总之，Planchard 及其同事最近的研究确立了达拉非尼和曲美替尼联合治疗 IV 期 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的临床疗效，并为个性化和精准医疗增添了另一个里程碑。与细胞毒性化疗相比，这种治疗方法提供了更高的反应率和更长的 PFS，以及更好的耐受性和毒性特征。未来研究的机会包括评估达拉非尼和曲美替尼组合在脑转移目标人群中的颅内活性，以及探索对治疗产生耐药性或携带除 V600E 突变以外的 BRAF 突变的患者的治疗方案。微信扫描下方二维码了解更多：