达拉非尼加曲美替尼对比单药治疗

　　先前对 COMBI-d (NCT01584648) 的分析表明，在BRAFV600E/K 突变转移性黑色素瘤中，与达拉非尼单药治疗相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗可提高无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。在对所有存活患者进行≥36 个月的随访后，该研究继续评估 3 年里程碑式的疗效和安全性。

　　患者和方法

　　这项双盲 3 期研究招募了先前未经治疗的BRAFV600E/K 突变不可切除的 IIIC 期或 IV 期黑色素瘤患者。患者随机接受达拉非尼（150 毫克，每天两次）加曲美替尼（2 毫克，每天一次）或达拉非尼加安慰剂。主要终点是 PFS；次要终点是 OS、总体反应、反应持续时间、安全性和药代动力学。

　　结果

　　2012 年 5 月 4 日至 11 月 30 日期间，共有 947 名筛查患者中的 423 名被随机分配接受达拉非尼加曲美替尼 (n = 211) 或达拉非尼单药治疗 (n = 212)。在数据截止时（2016 年 2 月 15 日），联合治疗的结果仍然优越：达拉非尼加曲美替尼的 3 年 PFS 分别为 22% 和单药治疗的 12%，3 年 OS 分别为 44% 和 32%。25 名接受单药治疗的患者转为联合治疗，并在单药治疗组下继续随访（根据意向治疗原则）。在 3 年时存活的联合治疗组患者中，58% 仍接受达拉非尼加曲美替尼治疗。在最有利的亚组（正常乳酸脱氢酶和 <3 个器官转移部位）中，联合用药的三年 OS 达到 62%，而在不利亚组（乳酸脱氢酶升高）中仅为 25%。达拉非尼加曲美替尼的安全性与之前的临床试验观察结果一致，

　　结论

　　这些数据表明，在BRAFV600 突变转移性黑色素瘤患者中，达拉非尼加曲美替尼可实现持久（≥3 年）生存，并支持在这种情况下长期一线使用该组合。

　　在最近的治疗进展之前，转移性黑色素瘤患者的预后很差，5 年生存率约为 6%，中位总生存期 (OS) 为 7.5 个月。抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（抗 CTLA-4）疗法易普利姆玛是第一种在分子未选择的晚期黑色素瘤人群中的一部分患者中显示出持续≥5 年的持久临床益处的药物 。最近，BRAF 和 MEK 抑制剂（BRAFi/MEKi）组合和抗程序性死亡-1（抗 PD-1）检查点抑制剂免疫治疗方案在转移性黑色素瘤患者的 3 期试验中显示出显着改善的临床结果；然而，这些研究中的长期随访仅限于 ≤ 2 年。据称靶向治疗与继发性耐药后迅速恶化和死亡有关；然而，缺乏来自长期、大型随机研究的证据。由于BRAFV600 突变型黑色素瘤现在有多种治疗方法，因此需要更好地了解可以通过长期使用当前疗法获得持久益处并保持耐受性的患者的比例和特征，以优化治疗。

　　COMBI-d 为期 3 年的里程碑式分析代表了任何 3 期 BRAFi/MEKi 联合治疗试验的最长随访期，并提供证据表明，在先前患有未经治疗的BRAFV600E/K 突变转移性黑色素瘤。重要的是，这些发现不支持大多数接受丝裂原活化蛋白激酶抑制剂治疗的患者由于继发性耐药而迅速恶化的观点。在 3 年里程碑时，达拉非尼 +曲美替尼继续表现出优于达拉非尼单药治疗的益处（PFS，22% 对 12%；OS，44% 对 32%），尽管 12% 的单药治疗患者交叉接受达拉非尼 ，此外，许多活到 3 年的患者仍然接受达拉非尼+T。

　　在这项大型 3 期试验中报告的 达拉非尼 + 曲美替尼的 3 年 OS (44%) 证实了随机 2 期 BRF113220 试验中较小的相应患者子集的初步结果（3 年 OS，38%）。更一般地说，在当前分析中观察到的存活率与先前在BRAFV600 突变型黑色素瘤中达拉非尼 +曲美替尼的发现一致，因为此处报告的 2 年 OS（52%）与随机化 3 期 COMBI-v 中报告的相似研究 (51%) 和跨注册试验的汇总分析 (53%)。在这个多种药物对转移性黑色素瘤具有显着活性的时代，临床试验 OS 结果可能会因这些疗法的可用性而受到混淆。在该分析中，在接受任何进展后全身治疗的患者中，达拉非尼 +曲美替尼组和单药治疗组的后续抗 PD-1 使用率相似，与单药治疗组相比，后续易普利姆玛治疗的比率在数值上更高与达拉非尼 + 曲美替尼组。因此，本研究中用达拉非尼+ 曲美替尼观察到的 3 年 OS 可能主要归因于组合。微信扫描下方二维码了解更多：