达拉非尼加曲美替尼代表了一种新的靶向治疗

　　BRAF突变通过丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中充当致癌驱动因素。BRAF 抑制已证明对BRAFV600E (Val600Glu) 突变型 NSCLC患者具有抗肿瘤活性。基于在BRAFV600 突变型黑色素瘤中的观察结果，在BRAFV600E 突变型 NSCLC 中使用 BRAF 和 MEK 抑制剂双重 MAPK 通路抑制可能会提高 BRAF 抑制剂单药治疗的疗效。

　　在这项针对接受过治疗的转移性BRAF患者的多中心、非随机、开放标签的 2 期研究中评估了 V600E 突变型 NSCLC、口服达拉非尼（150 mg 每天两次）加口服曲美替尼（2 mg 每天一次）的抗肿瘤活性和安全性。纳入至少一种既往含铂化疗且不超过 3 种既往全身抗癌治疗后有记录进展的成年患者（≥ 18 岁）。先前接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗的患者不符合条件。只有当病变无症状、未经治疗（或局部治疗后稳定> 3 周，如果治疗）且测量< 1 cm 时，才允许脑转移患者入组。主要终点是研究者评估的总体缓解，通过方案定义人群（≥二线）中的意向治疗进行评估；还在该人群中评估了安全性。该研究正在进行中，但不再招募患者。

　　发现

　　57 名先前接受全身化疗治疗转移性BRAFV600E 突变型 NSCLC 的患者入组。研究者评估的总体反应率为 63·2%（57 个中的 36 个；95% CI 49·3–75·6）。57 名患者中有 32 名 (56%) 报告了严重不良事件，包括发热（16%；57 名中的 9 名）、贫血（5%；57 名中的 3 名）、精神错乱状态（4%；57 名中的 2 名）、食欲下降（ 4%；57 个中的 2 个）、咯血（4%；57 个中的 2 个）、高钙血症（4%；57 个中的 2 个）、恶心（4%；57 个中的 2 个）和皮肤鳞状细胞癌（4%；57 个中的 2 个） ）。常见的 3/4 级 AE 包括中性粒细胞减少症（9%；57 个中的 5 个）、低钠血症（7%；57 个中的 4 个）和贫血（5%；57 个中的 3 个）。

　　达拉非尼加曲美替尼代表了一种新的靶向治疗，在BRAFV600E 突变型 NSCLC患者中具有强大的抗肿瘤活性和可控的安全性。非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌的 85%，仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。最近，在表征导致肺癌分子发病机制的致癌驱动突变方面取得了进展，包括激活EGFR和ALK重排的突变。这导致了靶向治疗的快速发展和更加个性化的非小细胞肺癌治疗方法。

　　该试验的结果，据我们所知，首次评估 BRAF 和 MEK 联合抑制在 NSCLC 中的作用，证明了达拉非尼联合曲美替尼治疗在先前接受过治疗的BRAFV600E 突变转移性 NSCLC患者中的显着临床活性。协议定义的主要目标得到确认，总体响应率为 63·2%。响应是持久的，在数据截止时，有一半的确认响应仍在进行中。

　　由于有限的数据和明显未满足的BRAF突变 NSCLC患者有效靶向治疗的需求，结果特别值得注意。在具有BRAF突变的NSCLC 患者中，一半的突变是BRAFV600E，它以单体状态激活 BRAF，并对 BRAF 突变特异性抑制剂敏感。其他BRAF突变由于组成型或 RAS 依赖性二聚体形成而被激活，或者不激活 BRAF，并且它们与疾病的相关性尚不确定。因此，BRAF 抑制剂对这些患者无效。

　　总体而言，达拉非尼加曲美替尼对于BRAFV600E 突变型 NSCLC患者来说是一种很有前景的新疗法，具有较高的总体反应、延长的 DOR 和可控的毒性。据我们所知，这是第一份报告，在该患者群体中展示了一种高效的靶向治疗组合策略，其治疗选择很少，可以实现 >50% 的总体反应和超过 9 个月的中位无进展生存期。优化测序策略和靶向药物（包括达拉非尼加曲美替尼）的出现将继续扩大非小细胞肺癌的个性化治疗并改善患者预后。微信扫描下方二维码了解更多：