维奈托克venetoclax加上化疗结合对于肿瘤的效果呈现

　　临床前数据表明，包括阿糖胞苷在内的细胞毒性药物和维奈托克（venetoclax）之间存在协同作用，可通过增强 BH3 活性和/或抑制 MCL-1 促进细胞凋亡。细胞凋亡诱导剂 (Bim) 的隔离已被认为是对 BCL-2 抑制剂的抗性机制。与细胞毒剂的组合可以通过上调 Bim 来克服这种抗性 。正在进行的早期试验评估了维奈托克与强化化疗的联合治疗适合 AML 的患者。一项增加维奈托克剂量与标准 7 + 3 诱导（7 天阿糖胞苷和 3 天蒽环类药物）联合的 I 期试验表明，18-60 岁的 ND AML 患者可以安全地给予每天 200 毫克，连续 4 天年龄（44岁）。剂量增加到 400 mg 正在进行中，并且正在计划在一项随机 3 期试验中比较 7 + 3 有或没有维奈托克。

　　Ib 期 CAVEAT 试验将维奈托克与 5 + 2 诱导化疗（5 天阿糖胞苷和 2 天蒽环类药物）相结合，用于老年（年龄 > 65 岁）适合 ND AML 的患者。在迄今为止接受治疗的 44 名患者中，41% 患有 s-AML，38% 患有先前的 HMA。中位年龄为 72 岁（范围 63-80）。维奈托克在 50-600 mg 每天 14 天的剂量递增队列中进行评估，7 天剂量递增，然后进行化疗。巩固治疗 4 个周期，包括 14 天维奈托克联合 2 天阿糖胞苷和 1 天蒽环类化疗。维奈托克以每 28 天一次的 14 天周期维持治疗，共 7 个周期。CR/CRi 率为 71%；ND AML 患者为 95%，s-AML 患者为 42%。具有不良细胞遗传学特征或先前接触过 HMA 的患者的反应率较低（分别为 46% 和 43%）。正如之前的研究所观察到的，NPM1、RUNX1或IDH患者的反应率超过 90%TP53突变的患者中只有 33%。诱导死亡率为 7%，未观察到 TLS。这些中期结果证实了高达 600 mg 的维奈托克与减少剂量的诱导化疗联合用于适合患有 AML 的老年患者的安全性。

　　第二项研究是一项单一机构 Ib/II 期研究，将维奈托克与 FLAG-IDA（氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 和伊达比星）联合用于适合化疗的 ND 或 R/R AML 成人患者。最初，给予维奈托克21 天。然而，由于高反应但 AE 增加，包括中性粒细胞减少性发热和败血症，该协议被修改以将维奈托克的持续时间减少至 14 天，并将阿糖胞苷的剂量从 2 减少至 1.5 g/m2.这种给药方案提高了安全性，导致推荐的 2 期诱导给药如下：第 1-14 天每天服用维奈托克400 mg，第 1-7 天每天服用 G-CSF 5 mcg/kg（或一剂 PEG-第 5 天后用非格司亭代替剩余剂量，第2-6 天每天服用氟达拉滨 30 mg/m2，第 2-6 天每天服用阿糖胞苷 1.5 g/m2，第 4-6 天服用伊达比星（8 mg/m2每天ND 疾病和 8 mg/m2每天在 R/R 疾病中）。骨髓评估在第 1 周期结束时，即第 21 天和第 28 天之间进行。巩固治疗最多可进行 6 个周期，只有 3 天的氟达拉滨和阿糖胞苷，通常只有一个额外的巩固周期，包括更多的蒽环类药物。中期结果已在 ASH 2019 年会上公布。

　　迄今为止，已有 44 名患者接受了治疗，中位年龄为 47 岁（范围 21-72）。在 ND AML 患者（14 例）中，未见早期死亡，CR/CRi 和 MRD 阴性率均为 85%。达到最佳反应的中位时间为 27 天（范围 20-40）。在 R/R AML 患者（26 名患者）中，60 天死亡率为 13%。CR/CRi 和 MRD 阴性率分别为 72% 和 50%。在TP53患者中突变（n = 5；4 例为 R/R AML，1 例为 ND AML），CR/CRi 率为 60%。中位随访时间为 5.5 个月，ND AML 患者的中位 OS 为 NR，R/R AML 患者的中位 OS 为 9.4 个月。有趣的是，所有 5 名 MLL 重排患者都出现了反应（3 例 R/R AML 和 2 例 ND AML），并随后接受了 HSCT；其中 4 人在平均 8 个月后还活着。

　　一项 II 期试验目前正在研究将维奈托克添加到低强度主干方案中，该方案包括 2 个周期的克拉屈滨与 LDAC 交替与 2 个周期的阿扎胞苷用于老年（年龄 > 60 岁）或不适合的 ND AML 患者。维奈托克用于诱导期 21 天和缓解后 14 天 。最多可进行 18 个周期的巩固/维护。迄今为止，已有 35 名患者接受了治疗。中位年龄为 69 岁（范围 57-84）。CR/CRi 率和 MRD 阴性率分别为 89% 和 84%。不良风险核型（55%）的反应较低，占患者的三分之一。有趣的是，两个突变型TP53患者有CR。该组合耐受性良好，没有过早死亡，计数恢复的中位时间为 32 天。随访时间很短，1 年 OS 为 65%。

　　总之，在强化或低强度化疗中加入维奈托克已显示出可控的安全性和令人鼓舞的疗效。上述试验中的低诱导死亡率是值得注意的（0-7%），可能无法推广到“现实世界”环境，因为这些研究都是针对小样本量的高度选择的患者群体的单一机构研究。需要更长时间的随访和更大规模的随机试验来评估维奈托克对诱导骨干的相对贡献，以及这种高度和深度的反应是否会转化为更好的生存。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。