达拉非尼和曲美替尼的肺癌适应症

　　2017 年 6 月 22 日，美国食品和药物管理局扩大了达拉非尼和曲美替尼的适应症，包括治疗携带 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。批准基于一项国际、多中心、多队列、非比较、开放标签试验 BRF113928 的结果，该试验依次招募了 93 名既往接受过晚期 NSCLC 全身治疗（队列 B，n = 57）或未接受过治疗的患者（队列 C，n = 36）。所有患者每天两次口服达拉非尼150 mg，每天口服一次曲美替尼 2 mg。在队列 B 中，64% 的响应者的总体响应率 (ORR) 为 63%（95% 置信区间 [CI] 49%–76%），响应持续时间≥6 个月。在队列 C 中，59% 的响应者的 ORR 为 61%（95% CI 44%–77%），响应持续时间≥6 个月。结果在 Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique 登记处和两个学术站点的美国电子健康记录图表审查的背景下进行了评估，描述了有或没有 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC 患者的治疗结果数据。在 78 名既往接受过治疗的 BRAF 突变 NSCLC 患者中评估了达拉非尼 150 mg 每天两次的治疗效果，ORR 为 27%（95% CI 18%–38%），确定单独使用达拉非尼具有活性，但要达到>40% 的 ORR，需要添加曲美替尼。常见的不良反应（≥20%）是发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

　　达拉非尼和曲美替尼的批准同时给药，为治疗罕见的非小细胞肺癌 (NSCLC) 亚组提供了一种新方案，并证明了在一种情况下治疗BRAF突变肿瘤的药物如何预测疗效并可以在另一种情况下提供支持性证据以供批准。FDA 还批准了第一个下一代测序肿瘤学面板测试，用于同时评估多个可操作的突变，这将有助于选择最佳的个性化治疗。该测试被证明可以准确可靠地选择具有BRAFV600E 突变的非小细胞肺癌患者，达拉非尼和曲美替尼是最佳治疗方案。

　　对癌症分子途径的深入了解促进了靶向药物的开发。根据文献报道，BRAFV600 突变发生在 2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，其中一半是BRAFV600E（1%–1.5% 的 NSCLC）。在 NSCLC 中，BRAFV600E 主要存在于组织学为腺癌的肿瘤中。在获得这些批准之前，美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准任何专门用于治疗这种罕见的非小细胞肺癌亚群的药物。然而，证明对总体反应率 (ORR) 的巨大治疗效果非常持久，已导致批准专门用于治疗EGFRT790M 突变、ALK重排阳性和ROS-1-突变NSCLC。

　　达拉非尼和曲美替尼分别靶向BRAF和 MEK1/2，这两种激酶是 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的两种激酶。两项随机、多中心试验（COMBI-d 研究 [NCT01584648] 和 COMBI-v 研究 [NCT01597908]）证实了达拉非尼与曲美替尼联合给药的临床益处和安全性，表明同时给药达拉非尼和曲美替尼可改善无进展与单独使用BRAF抑制剂（分别为达拉非尼或 vemurafenib）相比，治疗BRAFV600E 或 V600K 突变阳性黑色素瘤患者的生存率 (PFS) 和总生存率 (OS)。

　　2013 年 11 月 21 日，FDA 授予达拉非尼突破性疗法认定，用于治疗先前接受过至少一种含铂化疗的转移性BRAFV600E 突变阳性 NSCLC 患者，根据报告的 ORR 为 45%。 20 名患者的 95% 置信区间 [CI] 23%–68%)，其中 9 名有反应的患者中有 6 名的反应持续时间超过 6 个月。2015 年 7 月 15 日，FDA 授予达拉非尼和曲美替尼的突破性疗法认定，同时用于治疗晚期或转移性BRAF患者V600E 突变阳性 NSCLC，既往接受过至少一种含铂化疗，基于 22 名患者报告的 ORR 为 68%（95% CI 45%–86%）。2015 年 10 月 29 日，FDA 指定达拉非尼和曲美替尼为孤儿药，用于治疗BRAFV600E 突变阳性 NSCLC患者。

　　达拉非尼和曲美替尼的同时给药产生了持久的 ORR，这为遗传定义的转移性 NSCLC 患者的罕见亚组（即携带BRAFV600E 突变的患者）的有效性提供了实质性证据。这些结果，连同观察到的安全性特征，为达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFV600E 突变型 NSCLC患者提供了有利的总体获益风险评估。微信扫描下方二维码了解更多：