关于维奈托克venetoclax的剂量和药物相互作用

　　根据 I/II 期试验，确定的维奈托克（venetoclax）剂量为每天 400 mg 使用 HMA(低甲基化剂) 或化疗，每天 600 mg 使用 LDAC，因为更高的剂量与更多的血液学毒性相关，但没有增加临床益处。由于维奈托克是CYP3A4 底物，因此在使用其他经 CYP3A4 代谢的药物（包括“唑类”抗真菌药）时需要调整剂量。根据药代动力学研究，中度抑制剂 CYP3A4（氟康唑、艾沙康唑、环丙沙星、红霉素、钙通道阻滞剂）的维奈托克剂量应减少 50%，强抑制剂（泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素）的剂量应至少减少 75%。随着更多药代动力学数据的出现，在我们能够在临床上测量维奈托克浓度水平之前，我们修改维奈托克剂量与 VIALE-A 和 VIALE-C 试验中使用的唑类：200 毫克与氟康唑，50 或 70 毫克与泊沙康唑合用，100mg 与其他强效 CYP3A4 抑制剂（包括伏立康唑）合用。虽然最初的 HMA + VEN 临床试验和随后的 FDA 批准的时间表是每日给药，但考虑到高疗效和相关的显着骨髓抑制，我们发现，一旦在第 21-25 天左右确认骨髓缓解或发育不全，就持有维奈托克是有效的缓解长期血细胞减少症的策略（见下面的反应评估）。

　　由于 BCL-2 抑制引起的深刻且通常快速的细胞凋亡效应，TLS 是与维奈托克相关的重大风险。有趣的是，TLS 在 AML 中的出现频率低于 CLL（在 HMA 和 LDAC 关键联合研究中分别为 0% 和 2%），其发生率低可能部分原因是与 CLL 相比，AML 的疾病负担减轻，如以及 AML 试验中规定的积极缓解和监测策略。患有大体积疾病、白细胞增多、乳酸脱氢酶水平高、高尿酸血症和潜在肾脏疾病的患者的 TLS 风险增加。

　　鉴于对维奈托克、NPM1和IDH1 的敏感性更高/2 突变也可能是 TLS 的额外风险因素，对携带这些突变的患者需要更加谨慎。因此，在开始治疗前需要适当的补水和降尿酸药物（别嘌呤醇和/或拉布立酶）。还建议使用羟基脲进行细胞减灭术以将白细胞计数降低至至少 25000 或以下。维奈托克应以较低剂量开始，并根据耐受性和 TLS 实验室按每日递增计划递增。与建议每周增加的 CLL 相比，3-5 天的增加在 AML 中是合理和合适的。因此，如果患者没有使用“唑类”或其他 CYP3 活性药物，那么维奈托克的剂量增加如下：第 1 天 100 毫克、第 2 天 200 毫克和第 3 天 400 毫克（如果与 LDAC 联合，然后在第 4 天达到 600 毫克）。如果患者如先前讨论的那样同时使用 CYP3A4 抑制剂（例如，50 -100-200 mg 中度抑制剂和 20-50-100 mg 强抑制剂），则建议剂量调整递增。建议在每次新剂量 维奈托克 给药前、给药后 8 小时和最终给药后 24 小时进行 TLS 实验室检查。

　　通过这些积极的缓解策略并根据个体患者的预先定义的风险，根据机构指南和治疗的舒适程度，作为门诊患者开始基于维奈托克的治疗并非不合理，至少对于低风险患者医生/工作人员。每次新剂量维奈托克后 8 小时和最后一剂后 24 小时。通过这些积极的缓解策略并根据个体患者的预先定义的风险，根据机构指南和治疗的舒适程度，作为门诊患者开始基于维奈托克的治疗并非不合理，至少对于低风险患者医生/工作人员。每次新剂量维奈托克后 8 小时和最后一剂后 24 小时。通过这些积极的缓解策略并根据个体患者的预先定义的风险，根据机构指南和治疗的舒适程度，作为门诊患者开始基于维奈托克的治疗并非不合理，至少对于低风险患者医生/工作人员。

　　基于维奈托克的组合产生了高、深和快速的 CR/CRi 率，尤其是在前线环境中。响应和最佳响应的中位时间通常分别为~1 个周期和 2 个跨试验周期。由于相关的显着骨髓抑制，周期结束骨髓评估不仅对于评估疾病状态至关重要，而且对于指导维奈托克治疗的持续时间、剂量调整和未来周期也至关重要。因此，应在治疗开始后 21-28 天左右进行骨髓穿刺/活检。如果达到形态学缓解，那么我们建议保留维奈托克并延迟下一个周期直到计数恢复（中性粒细胞绝对计数 >0.5 x 109/l 或优选 1 x 109/l，血小板计数 >25 x 109/l 或优选50 × 109/l)。

　　最多延迟 14 天是合适的，并且可能需要使用 G-CSF 支持。如果疾病持续存在，则应继续使用维奈托克并按计划开始第二个周期，因为持续的血细胞减少与活动性疾病相关，而不是与治疗相关的毒性。如果疾病持续存在，则禁止使用 G-CSF，并且在骨髓评估前 7 天内不鼓励使用 G-CSF，以避免解释偏差。如果 2 个周期后没有获得形态学缓解，则需要开始考虑挽救选择和临床试验转诊，因为晚期反应不太频繁。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。